דוד המלך משרטט כאן תמונת מצב נפשית של ענווה מוחלטת, הכרת המגבלות האנושיות והכנעה. אף שהדברים נאמרים כעדות אישית, הפרשנים רואים בהם הדרכה לדורות, ובפרט לעם ישראל בתקופת הגלות, לאמץ הנהגה של שפלות רוח, אהבת הזולת וביטחון באל [רד"ק, מאירי]. מבחינה של קריאת הפסוק, יש לעשות הפסקה קלה לאחר אזכור שם ה', כדי שלא יישמע חלילה כאילו נאמר שהאל אינו גבוה [מנחת שי].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק בנוי מהדרגתיות, מהנסתר אל הנגלה. ההצהרה לֹא־גָבַהּ לִבִּי מתייחסת לענווה בסתר, במחשבה וברצונות הפנימיים, תוך הימנעות מתחושת עליונות או זלזול באחרים בתוך הלב. לעומת זאת, וְלֹא־רָמוּ עֵינַי מתייחס למרחב הגלוי ולמעשים בפועל, ומבטא הימנעות מהפגנת שררה פומבית וממבט מתנשא וגס רוח כלפי הסביבה [אבן עזרא, רד"ק, מצודת דוד, מאירי].
לגבי המשך הפסוק, וְלֹא־הִלַּכְתִּי בִּגְדֹלוֹת וּבְנִפְלָאוֹת מִמֶּנִּי, קיימים שני כיווני פירוש עיקריים. הכיוון הראשון מתמקד במישור השכלי והרוחני. לפי גישה זו, דוד מצהיר שלא ניסה לחקור סודות אלוהיים וענייני פילוסופיה עמוקים הנמצאים מעבר להשגתו ולשכלו האנושי. הוא נמנע מלהישען אך ורק על תבונתו העצמית או על ספרי חכמה עמוקים מדי, אלא התקדם בלימודו לאט וביראה. הלב והעיניים מייצגים כאן את גבולות השכל המעשי והעיוני, כאשר המילה מִמֶּנִּי מתייחסת הן לגדולות והן לנפלאות [אבן עזרא, רד"ק, מלבי"ם, מאירי]. הפועל הִלַּכְתִּי משמש כאן כפועל עומד, המתאר הליכה פנימית במחשבה ובלב [רד"ק, אבן עזרא].
הכיוון השני מתמקד במישור החומרי. פרשנים אלו מסבירים שדוד נמנע מרדיפה אחר תענוגות העולם, כגון בניית מגדלים מפוארים ונטיעות עצומות שנועדו להפגין כבוד וגדולה מעבר לצורך האמיתי ולמידותיו. מול בוראו, הוא חש עצמו כגולם חסר אונים, נטול ידיים ורגליים [רש"י, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ].
ייחודו של מזמור זה מקבל משנה תוקף לאור קורות חייו של דוד. מסורת חז"ל מצביעה על כך שדוד שמר על ענווה זו דווקא בארבעת רגעי השיא של חייו: כאשר נמשח למלך על ידי שמואל הוא קיים לֹא־גָבַהּ לִבִּי, כאשר הכה את גוליית שמר על וְלֹא־רָמוּ עֵינַי, כשהעלה את ארון הברית לירושלים תוך שהוא מבזה את עצמו לכבוד התורה קיים וְלֹא־הִלַּכְתִּי בִּגְדֹלוֹת, וכאשר הוחזר למלכותו לאחר המרד נגדו שמר על ענווה בבחינת וּבְנִפְלָאוֹת מִמֶּנִּי [חומת אנך]. יתרה מכך, דוד מעיד על עצמו שהיה נקי לחלוטין אפילו מאותן הכנות פסיכולוגיות דקות, כמו גאווה סמויה, שוטטות עיניים או הליכה מתייהרת על גג ארמונו, שעלולות בדרך כלל להוות פתח וזרז לנפילה בחטא [אלשיך].