הפער העצום שבין שלמותו של ה' לבין טבעו החומרי והמוגבל של האדם הופך כל ניסיון אנושי להצטדק לבלתי אפשרי. לאור טענתו הקודמת של איוב כי אם ייבחן ייצא זך וטהור כזהב, מגיעה התשובה השוללת את עצם היכולת של בן אנוש לטעון לניקיון כפיים מוחלט או לצאת זכאי בוויכוח משפטי מול בוראו [רש"י, שטיינזלץ, אלשיך].
השאלה וּמַה יִּצְדַּק אֱנוֹשׁ עִם אֵל מבליטה את ההבדל המהותי בין ה' שהוא צדיק ותמים באמת, לבין האדם [רמב"ן]. מאחר שהאדם קורץ מחומר, הרי שמול רוממותו של מלך מלכי המלכים, אפילו חטא זעיר נחשב לעוון חמור, ולכן הוא אינו יכול לטעון שמעולם לא נכשל בעבירה [מצודת דוד, חומת אנך]. גישה נוספת לוקחת את חוסר ההצדקה של האדם אל המישור של הנהגת העולם; האדם אינו יכול לבוא בטענות כלפי ה' ולדרוש ממנו לשנות את סדרי הטבע ומערכות השמיים. איש אינו יכול לצפות שה' ישנה את מסלול הכוכבים או יחריב את סדר העולם רק משום שהוא נולד למציאות קשה או תחת השפעה רעה, ולכן כל ניסיון לטעון נגד הנהגת ה' משולל צדק [מלבי"ם, מצודת דוד].
חלקו השני של הפסוק, וּמַה יִּזְכֶּה יְלוּד אִשָּׁה, כופל ומשלים את הרעיון [מצודת דוד], כאשר הפועל יִּזְכֶּה משמעותו לשון זכות וניקיון [מצודת ציון]. מעצם היותו "ילוד אישה" – יציר חומרי הבא מטיפה סרוחה – האדם הוא חסר ונוטה לחטא, ולעולם לא יוכל להיות זך ובר לחלוטין, לא במחשבתו ולא במעשיו [רמב"ן, אלשיך]. בעוד שחלקו הראשון של הפסוק עוסק בכך שהאדם אינו יכול לטעון שנמנע מעבירות, החלק השני מדגיש שגם בכל הנוגע לקיום מצוות עשה, האדם אינו יכול לזקוף לזכותו קיום מושלם בלב טהור לחלוטין [חומת אנך].