הפסוק חותם את המזמור בהבטחה לשמירה אלוהית מקיפה על האדם בכל תנועותיו וזמניו. הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא שהמילים יִשְׁמָר צֵאתְךָ וּבוֹאֶךָ מתייחסות לשמירה הפיזית על האדם בצאתו מביתו וממקומו, בחזרתו אליהם, ובהגנה עליו מפני מכשולים בכל נדודיו בדרכים [ביאור שטיינזלץ, מצודת דוד]. פירוש ממוקד יותר רואה בכך הבטחה לשמירה מיוחדת בעת יציאה למלחמה וחזרה ממנה בשלום [אבן עזרא, מאירי]. אופי השמירה האלוהית מתאפיין בהיפוך מהמנהג האנושי; בעוד שמלך בשר ודם יושב מוגן בתוך ארמונו ועבדיו שומרים עליו מבחוץ, ה' מציב את עבדיו בתוך בתיהם, והוא עצמו שומר עליהם מבחוץ, כפי שבא לידי ביטוי במצוות המזוזה [תורה תמימה].
הפרשנים עומדים על סדר המילים בפסוק, ושואלים מדוע הקדים דוד את היציאה (צֵאתְךָ) לכניסה (וּבוֹאֶךָ), בניגוד לברכת משה בתורה "ברוך אתה בבואך וברוך אתה בצאתך". תשובה אחת היא שעיקר השמירה נדרשת לאדם כשהוא יוצא אל הדרך מחוץ לעיר, אך ה' מבטיח לשמור עליו גם בבואו אל העיר, אף ששם הסכנה פחותה [מלבי"ם]. גישה היסטורית מסבירה שמשה ניבא לעם ישראל לפני כניסתם לארץ, ולכן הקדים את הביאה לארץ ליציאה ממנה לגלות. לעומתו, דוד המלך מתנבא על תקופת הגלות, ולכן מקדים את היציאה מן הגלות אל הביאה חזרה לארץ ישראל, ביאה שתהיה רציפה וללא הפסק [מאירי].
רובד פרשני נוסף לוקח את הפסוק אל מעגל החיים והנפש, ודורש את היציאה והביאה על לידה ומוות. כשם שהאדם בא לעולם ללא חטא, משום שיצר הרע נכנס בו רק בשעת הלידה ולא לפני כן במעי אמו, כך מבטיח הפסוק שיציאתו מן העולם תהיה נקייה מחטא [חנוכת התורה]. בנוסף, יש המפרשים כי צֵאתְךָ מתייחס ליציאת הנשמה מן העולם, תוך הבטחה שה' ישמור על האדם מצער המוות ומפחד מלאך המוות. וּבוֹאֶךָ רומז לחזרת הנשמה לעולם בגלגולים נוספים, אז יעניק ה' לאדם רוח טהורה שתסייע לו לא לחטוא שוב. לחלופין, ייתכן שהיציאה רומזת לפטירה מן העולם, והביאה מכוונת לביאתו של מלך המשיח באחרית הימים [אלשיך].
הפסוק נחתם במילים מֵעַתָּה וְעַד עוֹלָם, המציינות כי השמירה האלוהית מקיפה את כל הזמנים ללא יוצא מן הכלל [מלבי"ם], ומבטיחות שהיא תלווה את האדם בכל ימי חייו, ואף מעבר להם לנצח נצחים [אלשיך, מאירי].