מזמור זה מהווה הצהרה יסודית של דוד על בחירתו המוחלטת ללכת אחרי ה', מתוך ענווה עמוקה, הכרת תודה והתרחקות מעבודה זרה. הפסוק הפותח משלב את ההכרה באפסות האדם מול בוראו, יחד עם הביטחון המלא בכוחו של האל להושיע.
המילה הפותחת מִכְתָּם זכתה למספר כיווני פרשנות. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמדובר בסוג של מזמור, נעימת זמר או כלי נגינה. יש המדייקים כי מדובר בכלי שקולו נמוך וערב, כרמז למילים "מך ותם" [המאירי]. גישה שניה קושרת את המילה לשורש "כתם", שמשמעותו פז וזהב טוב. לפי פירוש זה, מדובר במזמור נכבד ויקר ערך שהיה חביב על דוד כזהב [אבן עזרא, מצודת ציון, המאירי], או בתפילה שדוד היה רגיל לומר בתדירות כה גבוהה עד שהייתה מלווה אותו כעטרה של זהב [רש"י].
גישה שלישית, המבוססת על מדרשי חז"ל, דורשת את המילה כצירוף של המילים "מך ותם", נמוך ושלם, ומדגישה את שפלות הרוח של דוד. למרות היותו מלך, דוד התנהג בענווה ובתמימות [חומת אנך]. שפלות זו נובעת מהכרתו של דוד כי אין לו משל עצמו מאומה, וחייו ניתנו לו רק בחסד על ידי האבות, ולכן הוא משפיל את עצמו לחלוטין לפני ה' [אלשיך].
בבקשתו שָׁמְרֵנִי אֵל, דוד פונה אל ה' בתואר "אֵל" דווקא, כדי להדגיש את גבורתו ויכולתו המוחלטת של הבורא להושיע [רד"ק, אבן עזרא]. בקשת השמירה מתפרשת בכמה רבדים: ברובד הקיומי, דוד מבקש שה' ישמור על חייו בחסד חינם, שכן בשל חטאיו הוא עלול לאבדם בקלות [אלשיך]. ברובד הרוחני, דוד מתפלל שה' ישמור עליו לבל ייכשל בהבנת התורה ובפסיקת הלכה. אף על פי שמעלות המלכות והענווה מסייעות לאדם לכוון לאמת, דוד אינו סומך על מעלותיו אלו כשהוא ניצב כיחיד, אלא מבקש סיוע ישיר מה' כדי לא לטעות [חומת אנך].
את תפילתו הוא מנמק במילים כִּי־חָסִיתִי בָךְ. הפרשנים מסכימים כי דוד מדגיש כאן את בלעדיות הביטחון שלו בה'. הוא מבקש את שמירת ה' משום שהוא חוסה בו ובו בלבד, ואינו שם את מבטחו בשום אדם אחר, בכוחות עליונים זרים או באלילים שהיו נפוצים בימיו [רד"ק, מלבי"ם, המאירי].