כותרתו של מזמור זה מציגה פער מסקרן בין נושא הפתיחה לבין תוכנו בפועל. בעוד שהפתיח מכריז על שיר שמחה לרגל חנוכת מבנה, הפסוקים הבאים עוסקים כולם בהצלה אישית, רפואה מחולי וסליחת חטאים, ללא כל אזכור של בניין פיזי. פער זה מוביל למגוון רחב של פירושים באשר לזהותו של אותו "בית" ומהות האירוע שנחגג. המילה חֲנֻכַּת משמעותה התחלת השימוש בדבר שעתיד להתקיים ולעמוד לאורך זמן [מצודת ציון].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמזמור חובר על ידי דוד המלך כדי שהלויים ישוררו אותו בעתיד, בטקס חנוכת בית המקדש הראשון בימי שלמה בנו [רש"י, מצודת דוד]. מכיוון שדוד לא זכה לחנוך את הבית בעצמו, עולה השאלה מדוע מופיע הכפל מִזְמוֹר שִׁיר ומדוע הוא מיוחס לְדָוִד. ההסבר לכך הוא שעיקר חנוכת המקדש נעשתה בזכותו, שכן ארון הברית סירב להיכנס לקודש הקודשים עד ששלמה הזכיר את שם אביו. בנוסף, למרות שדוד ידע כי ילך לעולמו לפני סיום הבנייה, הוא לא שורר מתוך עצב על כך שלא יזכה לראות את המוגמר, אלא מתוך שמחה עצומה על עצם חנוכת הבית [אלשיך].
כדי לגשר על הפער בין חנוכת המקדש לבין תוכן המזמור העוסק ברפואה וסליחה, מוסבר כי בניין המקדש היווה הוכחה פומבית לסליחת חטאיו של דוד. אויביו סברו כי מלכותו לא תחזיק מעמד בעקבות חטאיו, וכי בן שייולד מבת שבע לא יוכל לבנות את בית ה'. כאשר שלמה התבסס במלכותו והקים את המקדש, הוכח לעיני כל כי ה' סלח לדוד מחילה גמורה, וחנוכת הבית הייתה למעשה סמל לרפואת נפשו של דוד [רד"ק, חומת אנך]. דעה נוספת מחברת בין הדברים ומסבירה כי דוד שקע באבל כבד כאשר נודע לו שלא יבנה את המקדש, ויגון הנפש קשה ממש כמו חולי גופני. כאשר התבשר ששלמה בנו יבנה את הבית, הוא נרפא מיגונו והתמלא שמחה [אבן עזרא].
מנגד, יש הסבורים כי ה"בית" אינו בית המקדש העתידי, אלא ארמונו האישי של דוד בירושלים, "בית הארזים" שבנה לו חירם מלך צור. חיזוק לכך נמצא בעובדה שהכתוב מזכיר רק את המילה הַבַּיִת ולא מפרש "בית ה'". לפי גישה זו, דוד חלה במחלה קשה באותו הזמן, והמזמור הוא שיר הודיה שחיבר לאחר שהחלים, במקביל לחנוכת ארמונו. באותה עת התבססה מלכותו ואימתו נפלה על אויביו [אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ, מאירי].
גישה שונה לחלוטין מנתקת את הפסוק ממבנים פיזיים ומפרשת אותו באופן משלי. ה"בית" הוא משל לגוף האדם, המשמש כמעון וכבית לנפש השוכנת בתוכו. כאשר אדם חולה, עמודי הבית רופפים, וכאשר הוא מבריא, הבית נבנה מחדש על תילו. לפיכך, חֲנֻכַּת הַבַּיִת מתארת באופן פיוטי את התחדשות גופו ונפשו של דוד לאחר שהתרפא ממחלתו [מלבי"ם]. נוסף על כך, ישנה דעה הרואה במושג הבית רמז עתידי לחנוכת בית המקדש השני או השלישי, תוך השוואת ימי הגלות הקשים של עם ישראל לתקופה של חולי שממנה העם עתיד להירפא [אבן עזרא].