לאחר תיאור דבקותו הרוחנית והנפשית בה', מפנה המשורר את מבטו אל המציאות הפוליטית הקשה שבה הוא שרוי ואל אויביו הרודפים אותו. המילה וְהֵמָּה מתייחסת לאותם שונאים, כאשר רוב הפרשנים מזהים אותם באופן ספציפי עם שאול המלך ואנשיו המבקשים להמית את דוד כאילו היה פושע [מצודת דוד, המאירי, אלשיך]. יש המזהים רודפים אלו כמלשינים שגילו לשאול את מקום המסתור של דוד בסתר [אבן עזרא].
הביטוי לְשׁוֹאָה יְבַקְשׁוּ נַפְשִׁ֑י מתפרש בקרב רוב הפרשנים כבקשתם של האויבים להביא על נפשו של דוד אסון, אובדן ושממה [רד"ק, ביאור שטיינזלץ, מצודת ציון]. בעוד שנפשו של דוד שואפת להידבק בה', אויביו מנסים לעקור אותה מארץ החיים ולהורידה אל החושך [מלבי"ם], תוך שהם אורבים לו באפלה כדי שלא יבחין בהם [רש"י]. גישה שונה לחלוטין מציעה כי המילה לְשׁוֹאָה אינה לשון חורבן, אלא נגזרת מהמילה שיא וגובה. לפי פירוש זה, אנשי שאול מבקשים את נפשו של דוד כדי שהם עצמם יוכלו להתרומם, לשלוט ולזכות במעלה גבוהה [אלשיך].
כמענה לרדיפה זו, חלקו השני של הפסוק, יָבֹאוּ בְּתַחְתִּיּוֹת הָאָרֶץ, מהווה תפילה וקיללה על האויבים. הפרשנים מסכימים כי דוד מבקש שרודפיו יפלו למקום שפל, אל השאול, הבור והקבר, ויושפלו עד עפר. לפי הגישה שראתה ברדיפתם ניסיון להתרומם ולעלות, עונשם מתואר בבחינת מידה כנגד מידה, שכן תחת לעלות לשיא הם ירדו אל התחתית [אלשיך]. לצד הפירוש הסמלי של הירידה לשאול, ישנו פירוש היסטורי המסביר כי בְּתַחְתִּיּוֹת הָאָרֶץ הוא תיאור פיזי של המערות והמחילות העמוקות במדבר, שבהן נאלצו אויביו של דוד לחפש אחריו [מלבי"ם].