השאיפה לשלמות שכלית ורוחנית אינה יכולה להישען על השכל האנושי לבדו, אלא דורשת תשתית מוסרית ואמונית מוצקה. רכישה אמיתית של חכמה ותבונה תלויה באופן ישיר ביראת ה' ובתיקון המידות של האדם.
החלק הראשון של הפסוק קובע כי תְּחִלַּת חָכְמָה יִרְאַת ה'. יראת ה' היא שורש המעשים הטובים והתנאי המקדים ההכרחי ללימוד כל חכמה [אבן עזרא, מצודת דוד, עמנואל הרומי]. ללא יראה, החכמה אינה יכולה להתקיים, שכן תאוות האדם והעבירות יביאו בסופו של דבר לביטולה [אמרי דעת]. יתרה מכך, מכיוון שחוקי החכמה מנוגדים לא פעם לטבע הלב, השכל לבדו אינו מספיק כדי להשיגם, ונדרשת יראת ה' כדי לקבל את החכמה מפי הנביאים וחכמי הדור [מלבי"ם]. יש המדייקים במילה תְּחִלַּת ומסבירים כי בשונה מהמילה "ראשית" המבטאת את המדרגה העליונה והמובחרת של יראת הרוממות, המונח "תחילה" מכוון לשלב הראשוני והבסיסי ביותר – יראת העונש. יראה זו היא המדרגה הראשונה המכניעה את האדם ומביאה אותו להקשיב לדברי המוסר [מלבי"ם].
חלקו השני של הפסוק, וְדַעַת קְדֹשִׁים בִּינָה, מקביל לחלקו הראשון: כשם שהיראה היא הבסיס לחכמה, כך הדעת היא תחילתה של הבינה [אבן עזרא]. המושג קְדֹשִׁים זוכה למספר כיווני פרשנות. גישה אחת רואה בכך התייחסות לאלוהות ולעולמות העליונים, ומסבירה כי מדובר בהשגת ידיעת מציאות ה' [אבן עזרא], או בהבנת עולם המלאכים והשכלים הרוחניים הנבדלים [רלב"ג, אבן עזרא, עמנואל הרומי]. הגעה לידיעת המלאכים דורשת סדר לימוד הדרגתי המתחיל ביראת ה', עובר דרך חכמות הלימודים והטבע, ורק אז מעפיל אל החכמה האלוהית [עמנואל הרומי].
לעומת זאת, גישה אחרת מפרשת את המושג קְדֹשִׁים כמתייחס לבני אדם ולמעשיהם בעולם הזה. לפי כיוון זה, הכוונה היא לידיעת דבריהם של האנשים הקדושים ואימוץ מנהגיהם [ביאור שטיינזלץ], או להגעה לידיעה ברורה בחכמה בדומה לאנשים הקדושים שבארץ [מלבי"ם]. משמעות נוספת היא מעשית – היכולת של האדם לקדש את עצמו ולהימנע גם מדברים המותרים לו, פעולה המביאה אותו באופן ישיר לידי בינה [מצודת דוד].
המילה בִּינָה עצמה מצביעה על מדרגה עליונה יותר מסתם דעת. גם אנשים שלמים וקדושים זקוקים לבינה כדי לוודא שהדעת שלהם נכונה ואמיתית ואינה מעורבת בסכלות [אמרי דעת]. אדם צדיק שכבר מבוסס על יראת ה', כאשר הוא לומד חכמה, דעתו מתעלה למדרגה של בינה [אלשיך]. בסופו של תהליך, השילוב של יראת ה', חכמה ובינה מיישר את מידותיו של האדם, מגן עליו מרעות, וממשיך עליו את ההשגחה האלוהית [רלב"ג].