מזמור זה פותח בכותרת מוזיקלית ורעיונית, המהווה שער לשיר בעל משמעות היסטורית ונבואית עמוקה. הפסוק משמש כמבוא למזמור שכמעט זהה בתוכנו למזמור י"ד בספר תהלים, והפרשנים השונים עומדים על הסיבות לכפילות זו ועל משמעות המילים הפותחות אותו.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהביטוי עַל מָחֲלַת מתייחס למונח מוזיקלי. יש הסבורים כי מדובר בשמו של כלי נגינה ספציפי [רש"י, מצודת ציון, מלבי"ם], בעוד אחרים רואים בכך שם של מנגינה מוכרת או פיוט פתיחה שעל פיו הושר המזמור [אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, ישנה מחלוקת לגבי משמעותה הרגשית והלשונית של המילה. בעוד שגישה אחת שוללת את הקשר של המילה לכלים חלולים [אבן עזרא], גישה אחרת קושרת את המילה לשורש מ.ח.ל (מחלה), ומסבירה כי מדובר בכלי נגינה בעל מיתרים המפיקים צלילים המעוררים בכי, דאגה ויגון [מאירי].
לצד הפירוש המוזיקלי, הפרשנים מציעים קריאות אלגוריות לביטוי עַל מָחֲלַת, הקושרות אותו לתוכן המזמור ולרקע ההיסטורי שלו. כיוון אחד דורש את המילה מלשון מחלה וייסורים, ורואה בה רמז ל"מחלתן" ולכאבן של ישראל בזמן חורבן בית המקדש [רש"י]. כיוון הפוך לחלוטין דורש את המילה מלשון מחילה, ומסביר כי המזמור רומז לסליחתו של ה׳ למלך שאול, שכן מזרעו יצאה לימים אסתר המלכה שהביאה תשועה לישראל בגלות מדי [אלשיך].
הביטוי מַשְׂכִּיל לְדָוִד מתפרש כהבעה של חכמה, הגות ומחשבה עמוקה [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. עם זאת, פרשנים רבים מרחיבים ומסבירים כי ההשכלה כאן נובעת מרוח הקודש. דוד המלך חזה בנבואה אירועים עתידיים, והשכיל להבין את משמעותם ולרמוז עליהם במזמור [אלשיך, מלבי"ם, מנחת שי].
מתוך ההבנה שדוד צפה את העתיד, הפרשנים מסבירים את הכפילות בין מזמור זה למזמור י"ד. בעוד המזמור הראשון נכתב על חורבן בית המקדש הראשון על ידי נבוכדנאצר, מזמורנו נכתב ברוח הקודש על חורבן הבית השני על ידי טיטוס [רש"י, מאירי]. דעה נוספת מציעה התפתחות היסטורית: דוד יסד את המזמור על הצלתו האישית מאויבים, ולימים, בתקופת המלך חזקיהו, התאימו אותו למאורעות זמנם ושרו אותו על הנס שאירע במפלת סנחריב [מלבי"ם]. מיקומו של המזמור, מיד לאחר המזמורים העוסקים באויביו מבית של דוד כדוגמת דואג האדומי, בא ללמד על הקבלה היסטורית: כשם שרשעי ישראל ניסו להכחיש את נבואת המלכות של דוד, כך אומות העולם מנסות להכחיש את נבואות הגאולה של עם ישראל ואת ביאת המשיח [מאירי].