התעלמותם של הרשעים מנוכחות ה' ומעשיהם ההרסניים עומדים במוקד התוכחה, תוך תמיהה על חוסר הבנתם את המציאות הרוחנית. פֹּעֲלֵי אָוֶן הם אותם אנשים רעים, אשר מכלים ומשמידים את העם בקלות ובטבעיות, ממש כפי שאדם אוכל את מזונו, ועל כן הם מכונים אֹכְלֵי עַמִּי אָכְלוּ לֶחֶם. במקביל למעשיהם הרעים, הם מתעלמים מנוכחות הבורא ואֱלֹהִים לֹא קָרָאוּ [ביאור שטיינזלץ]. על אותם רשעים לדעת ולהפנים כי התנהגות זו תוביל אותם בסופו של דבר לחוות פחד נורא באחרית הימים [רש"י].
גישה שונה מסבירה כי הפסוק מופנה כלפי הרשעים הכופרים, ושואל כיצד הם יכולים להתכחש לקיומו של ה'. עליהם להבין כי היכולת שלהם לפגוע בעם ישראל באין מפריע, נובעת אך ורק מכך שעם ישראל עצמו התרחק מה' ולא קרא אליו בתפילה [מצודת דוד].
פירוש נוסף קושר את הפסוק לתקופתו של דוד המלך, ומעניק משמעות שונה למילים אָכְלוּ לֶחֶם אֱלֹהִים לֹא קָרָאוּ. לפי גישה זו, מדובר בחטא של העם, שאכלו ממזונם ולא בירכו את ה' עליו. הרשעים שפוגעים בישראל צריכים להסיק מכך קל וחומר: אם עם ישראל נתקף בחרדה בעקבות חטא קטן של אכילה ללא ברכה, על אחת כמה וכמה שהגויים הרשעים צריכים להתיירא מפני ה' ועונשו [מלבי"ם].
מנקודת מבט היסטורית אחרת, יש הקושרים את הפסוק לאירועי מגילת אסתר, ומפרשים את המילה הֲלֹא במשמעות של "אם לא". לפי דרך זו, אֹכְלֵי עַמִּי הם אחשוורוש והמן, והביטוי אָכְלוּ לֶחֶם רומז לסעודה המשותפת שאליה הזמינה אותם אסתר המלכה. כוונתה של אסתר הייתה לעורר חרדה בקרב החוטאים שבעם ישראל, כדי שיבינו שהמן קרוב למלכות ולא יסמכו על כך שיש להם אחות בארמון המלך. אילו העם לא היה יודע על אותה סעודה, הם היו נשארים באדישותם ואֱלֹהִים לֹא קָרָאוּ. עצם הידיעה על הסעודה המשותפת היא זו ששברה את ביטחונם הכוזב וגרמה להם לזעוק אל ה' ולהינצל [אלשיך].