הכרזת מכה זו מהווה את נקודת השיא בהתראותיו של משה, בה הוא מציג גזרה גורפת ובלתי נמנעת שתפגע בכל שכבות החברה המצרית, ללא הבדל מעמד. המכה נועדה לשבור את הכוח הרוחני והפיזי של מצרים, כמידה כנגד מידה על הפגיעה בישראל, שנקראו על ידי ה' "בני בכורי" [רש"ר הירש, אור החיים].
הגזרה וּמֵת כָּל בְּכוֹר כוללת את כל סוגי הבכורות – בין אם הם בכורות לאב ובין אם הם בכורות לאם [העמק דבר, חזקוני, רבנו בחיי]. השימוש של התורה במילה וּמֵת במקום לומר "ואהרוג", מרמז על כך שהמוות יתרחש מאליו; חשיפתם של הבכורות, המייצגים את שיא כוחה של מצרים, לגילוי הנוכחות האלוהית, היא זו שתשאב מהם את חיותם [אור החיים].
הפסוק משרטט את גבולות המכה מן האדם המכובד ביותר ועד לשפל שבאדם. מִבְּכוֹר פַּרְעֹה – הכוונה ליורש העצר העתיד לשבת על כיסא המלוכה [אבן עזרא, רלב"ג, קאסוטו]. בקצה השני נמצא בְּכוֹר הַשִּׁפְחָה אֲשֶׁר אַחַר הָרֵחָיִם – המעמד הנחות ביותר. טחינת התבואה ברחיים (דחיפת הקורה המסובבת את האבנים) הייתה עבודת כפיים קשה ובזויה שנעשתה על ידי עבדים ואסירים [שד"ל, קאסוטו].
הפרשנים עומדים על הבדל בולט בין התראת משה בפסוקנו, שבה מוזכר "בכור השפחה", לבין תיאור המכה בפועל (שמות יב, כט), שם נאמר שניגף "בכור השבי אשר בבית הבור". הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים מסבירה כי מדובר למעשה באותם אנשים בדיוק, אך בזמנים שונים. בשעות היום היו העבדים והשבויים עובדים בטחינה ברחיים, ובלילה היו ננעלים בבור הכלא כדי שלא יברחו. מכיוון שמשה התרה בפרעה ביום, הוא השתמש במונח "אחר הרחיים", אך מכיוון שהמכה התרחשה בחצות הלילה, התורה מתארת אותם כ"אשר בבית הבור" [כלי יקר, רבנו בחיי, הכתב והקבלה].
גישה אחרת מציעה כי מדובר בשתי קבוצות שונות. משה הזכיר בהתראה רק את בני השפחות, משום שגם הם, למרות מעמדם הנחות, השתתפו בשעבוד ישראל או לכל הפחות שמחו בצרתם. אולם בפועל, המכה פגעה אפילו בשבויים הזרים הכלואים במצרים, שלא הרעו לישראל כלל. ה' הכה גם אותם כדי שלא יטעו לחשוב שהאלילים שלהם הם אלו שנקמו במצרים על כליאתם, וכדי להוכיח לכל שהמכה היא מאת ה' בלבד [רש"י, מזרחי, גור אריה]. פירוש נוסף משלב בין הדברים וטוען שכאשר שמעו בני השפחות את גזרת משה, הם ניסו לברוח כדי להינצל, אך נתפסו, הושמו בשבי כעונש, ושם מתו [חזקוני, ריב"א].
לבסוף, המכה פוגעת גם בבעלי החיים, כפי שנאמר וְכֹל בְּכוֹר בְּהֵמָה. הפרשנים מסכימים כי הסיבה לכך היא שהמצרים סגדו לחיות כאלים. הכלל הוא שכאשר ה' מעניש אומה, הוא נפרע תחילה, או במקביל, מאלוהיה, כדי להוכיח את אפסותם [רש"י, רבנו בחיי, מלבי"ם]. אובדן בכורות הבהמה נועד לעקור מן השורש את כוח הטומאה המצרי ולבטל לחלוטין את אלילי מצרים [אור החיים].