לאחר שמשה הכריז באוזני פרעה "לא אוסיף עוד ראות פניך", הוא אינו עוזב מיד את הארמון. הפרשנים מסכימים כי נבואה זו נאמרה למשה בעודו עומד לפני פרעה, כדי שלא יצטרך לשוב אליו ולהיתפס כבדאי או כמי שחוזר בו ממילתו. מאחר שארמון פרעה היה מלא בגלולים ועבודה זרה, ה' נגלה למשה באופן חריג בתוך הטומאה, או שהגביה אותו עשרה טפחים מעל הקרקע כדי לדבר עמו בקדושה [רש"י, מזרחי, דעת זקנים, ברטנורא]. בשלב זה, משה אינו מציין באיזה לילה בדיוק תתרחש המכה, שכן האזהרה ניתנה ימים ספורים לפני ראש חודש ניסן, והוא משאיר את מועדה המדויק מעורפל [רמב"ן, העמק דבר].
המילה כַּחֲצֹת מעוררת דיון נרחב בקרב המפרשים, הנחלקים לשתי גישות עיקריות באשר למשמעותה. הגישה הפשטנית-דקדוקית מסבירה כי אין מדובר בתיאור זמן משוער, אלא בשם הפועל. משמעות המילה היא "כהחלק הלילה" – בדיוק ברגע שבו הלילה נחצה לשניים, בדומה למילים "כעלות" או "כעשות" [רשב"ם, ראב"ע, הטור הארוך, שד"ל].
לעומת זאת, הגישה המדרשית מצביעה על כך שה' אמר למשה את המילה "בחצות", אך משה שינה ואמר לפרעה כַּחֲצֹת (כלומר, סמוך לחצות). הסיבה לכך היא החשש שאצטגניני פרעה יטעו בחישוב הרגע המדויק של חצות הלילה, וכאשר המכה לא תתרחש בדיוק בשעה שחישבו, הם ילעגו למשה ויכנו אותו בדאי. משה, שרצה לקדש שם שמים ולמנוע את הכחשת המכה, בחר להשתמש בלשון שיכולה להתפרש לשני כיוונים [רש"י, רבנו בחיי, גור אריה, משכיל לדוד].
מעבר לפן הלשוני, לעיתוי של כַּחֲצֹת הַלַּיְלָה יש משמעות סמלית והיסטורית. בחירה בזמן זה מהווה עונש של מידה כנגד מידה למצרים, שנהגו להעיר את בני ישראל לעבודת הפרך באמצע הלילה [כלי יקר]. בנוסף, עיתוי זה מקביל לחצות הלילה שבו נלחם אברהם אבינו בארבעת המלכים והציל את לוט, ובכך נסגר מעגל של ישועה היסטורית שבה ה' יוצא לעזרת זרעו של אברהם [אור החיים, אלשיך]. מבחינה אסטרולוגית, חצות הלילה של אותו יום חמישי היה נתון לשליטת כוכב מאדים המסמל דם והרס, או כוכב צדק המסמל חיים. ה' בחר לפעול ברגע זה כדי להוכיח למצרים שכוחו גובר על מערכת המזלות שבה האמינו, וכי המכה אינה תופעת טבע אלא גזרה אלוהית [רבנו בחיי, מלבי"ם, רקנאטי].
הביטוי אֲנִי יוֹצֵא מתפרש כיציאה של ה' ממקום מושבו, כלומר מעבר מכיסא הרחמים אל כיסא הדין [כלי יקר, רקנאטי]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים מדגישה את ההתערבות הישירה של ה' במכה זו – הוא בעצמו, ולא על ידי מלאך. התערבות זו נדרשה מכמה סיבות: ראשית, רק הבורא מסוגל להבחין בדיוק מי הוא בכור ומי נוצר מטיפה ראשונה, הבחנה שמלאך או משחית אינם מסוגלים לעשות [אור החיים]. שנית, אם המכה הייתה ניתנת בידי כוחות ההשחתה, הם לא היו מבחינים בין צדיק לרשע. מכיוון שבאותה עת גם בני ישראל היו שקועים בעבודה זרה של מצרים, כוחות הטומאה היו עלולים לפגוע גם בהם. לכן ה' הופיע בעצמו בכבודו ובעצמו, כדי להשרות את קדושתו על ישראל ולהגן עליהם בזמן ששפט את מצרים [העמק דבר, אלשיך, ביאור יש"ר]. סיבה נוספת היא שהיציאה האלוהית נועדה להפיל תחילה את השר הרוחני העליון של מצרים בשמים, פעולה שרק ה' יכול לבצע, ורק לאחר מכן ירדה המכה על הבכורות בארץ [כלי יקר, צרור המור].
המילים בְּתוֹךְ מִצְרָיִם מלמדות על אופן התפשטות המכה. ה' מתגלה ממש באמצע המדינה, ולא רק בגבולותיה, כדי שהמכה תכה ותתפשט שווה בשווה לכל הכיוונים ואיש לא יוכל להימלט [העמק דבר]. במובן העמוק יותר, כניסתו של ה' אל הטומאה המצרית מתוארת כ"יציאה", משום שהיא מהווה עזיבה של רשות הקדושה והירידה אל מקום הטומאה והגילולים. ה' כביכול נכנס אל תוך המאסר המצרי כדי להוציא ולחלץ משם את ניצוצות הקדושה שנבלעו בתוך הטומאה, ואת עם ישראל שהם תרומתו וקודשו [אלשיך, נחלת יעקב].