אדם הנטוע באמונה עמוקה ניצב מול סביבה עוינת של לועגים ובוגדים, המייעצים לו לברוח או מנבאים את מפלותיו. הכתוב מציג את הניגוד החד שבין הביטחון המוחלט בה', לבין הבהלה והייאוש שמנסים אויביו לזרוע בתוכו.
הפרשנים מסכימים כי הרקע למזמור הוא תקופת מנוסתו של דוד מפני שאול המלך. יש הממקמים זאת ספציפית באירוע שבו אנשי קעילה, שאותם הציל דוד, תכננו לבגוד בו ולהסגירו לידי שאול [רד"ק, מאירי]. מנגד, יש הרואים בכתוב ביטוי סמלי למצבו של עם ישראל לאורך הדורות בגלות, ובמיוחד מול גזירות המבקשות להעבירם על דתם, כאשר האויבים טוענים שה' עזב אותם [רש"י, אלשיך].
המילה לַמְנַצֵּחַ מכוונת לעומד בראש המנגנים [ביאור שטיינזלץ]. דוד פותח בהצהרה בַּה' חָסִיתִי, כלומר בה' ולא באחר אני מוצא מחסה, ועל כן איני ירא מתחבולות האויבים. מתוך ביטחון זה הוא פונה אל רודפיו או אל הבוגדים בו ושואל: אֵיךְ תֹּאמְרוּ לְנַפְשִׁי, כיצד אתם מעיזים לומר לי, נוּדִי הַרְכֶם צִפּוֹר.
משמעות המילה נוּדִי היא ברחי או נדדי. המילה הַרְכֶם מתפרשת כההר שלכם או מההר שלכם, והמילה צִפּוֹר חסרה את אות כ"ף הדמיון, ומשמעותה כמו ציפור [רד"ק, אבן עזרא].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שאויביו של דוד לועגים לו או מזהירים אותו, ואומרים לו לנוס על נפשו אל ההרים כמו ציפור הנודדת מקן לקן, תוך שהם מנבאים שסופו ליפול ברשת ולהיתפס בידי שאול [אבן עזרא, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. פירוש ייחודי אחר מציע שהאויבים לעגו לייחוסו של דוד, הבא מרות המואביה הנמשלת לתור ומבלק בן צפור, וטענו כי מלך שבא משורשים כאלו סופו לנוד ולנוע [חומת אנך].
הפרשנים מתעכבים על כך שהמילה נכתבת ברבים, נודו, אך נקראת ביחיד, נודי. הקריאה ביחיד מתייחסת לנפש עצמה, המנהיגה את הגוף. האויבים אולי יכולים לאיים על הגוף הפיזי, אך אינם יכולים לשלוט בנפש ולגרום לה לנטוש את אמונתה [אלשיך]. הכתיב ברבים רומז לכך שהשונאים מייחלים לאובדן הכפול של דוד, גם גופו שייהרג, וגם נפשו שאותה החשיבו כרשעה [רד"ק]. בנוסף, לשון הרבים מרחיבה את משמעות הכתוב כך שיחול על כלל עם ישראל, שהאומות לועגות להם על נדודיהם בגלות [רש"י].