הצהרת נאמנות נצחית זו מבטאת את השבועה העמוקה של הגולים, הקושרים את זיכרון העיר החרבה לעצם קיומם הפיזי והרוחני. הזיכרון אינו רק פעולה מחשבתית, אלא תנאי להמשך תפקודו הבסיסי של האדם.
הפרשנים נחלקו בשאלה מיהו הדובר בפסוק. הגישה המרכזית רואה בכך את קולם של בני הגולה, כאשר כל אחד מהמשוררים אומר זאת בלבו [אבן עזרא, מצודת דוד]. מנגד, יש הרואים בכך את קולה של כנסת ישראל כולה [רש"י]. גישה ייחודית שמה את הדברים בפי רוח הקודש, המדברת אל ירושלים ומנחמת אותה; ירושלים חוששת שמא נשכחה כאשר הבריות בוכים על ציון, ורוח הקודש מרגיעה אותה בתמיהה: האם ייתכן שמידת החסד האלוהית, המכונה "ימין", תשכח אותך? [אלשיך]. תפיסה זו, לפיה ה' לעולם אינו שוכח את ירושלים, באה לידי ביטוי גם במסורת לפיה מאז חורבן בית המקדש פסקה השמחה השלמה כביכול גם אצל ה' [תורה תמימה].
המילה אֶשְׁכָּחֵךְ מובאת כהנגדה ישירה לתחילת המזמור, שם תואר הבכי "בזכרנו את ציון" [אבן עזרא]. ירושלים מוצגת כמרכז העשייה, עד שבלתי אפשרי לשכוח אותה, ממש כשם שאדם אינו יכול לשכוח להשתמש בידו הימנית [מלבי"ם].
באשר לקללה תִּשְׁכַּח יְמִינִֽי, קיימים שני כיווני פירוש עיקריים. הכיוון הראשון, המבוסס על ההקשר של משוררים שגלו וסירבו לשיר לשוביהם, מסביר כי הימין תשכח את פעולת הניגון ואת היכולת לפרוט על מיתרי הכינור [רד"ק, אבן עזרא, מאירי]. הכיוון השני מרחיב את המשמעות וגורס כי הימין, שהיא היד החזקה והמרכזית של האדם, תעלם, תאבד את כוחה, את תנועתה ואת יכולתה לבצע כל מלאכה [ביאור שטיינזלץ, מצודת דוד, מאירי], ויש שאף פירשו שהיד פשוט תתייבש [אבן עזרא].
מתוך פסוק זה נלמדת התפיסה כי גם בעתות של הצלחה, חובה להעלות את זכר החורבן על ראש השמחה, כך שכל שמחה תהפוך למעט עצובה בגלל הזיכרון [מלבי"ם]. רעיון זה תורגם למעשה בחיי היום-יום, כפי שמשתקף בהלכה לפיה אישה המתקשטת בתכשיטיה משאירה חלק קטן סמוך לרקתה ללא תכשיט, כסמל וזיכרון תמידי לירושלים [תורה תמימה].