האדם המייחל לתיקון ולכפרה מוצא נחמה עמוקה בידיעה שניתן להסיר את משא החטא. מילותיו של דוד המלך מבטאות את האושר העצום ואת תחושת השחרור של מי ששב בתשובה וזכה לסליחה אלוהית, תוך התבוננות בדרכי הכפרה ובהבדלים שבין סוגי החטאים.
הרקע לחיבור המזמור נתון למספר פרשנויות. יש הרואים בו ביטוי אישי של דוד המלך, המפגין ביטחון בכך שעוונו בפרשת בת שבע נמחל בזכות תשובתו הגדולה [מאירי]. לעומת זאת, יש הסבורים כי דוד היה שלם עם ה', ופשעיו היו רק שגגות בין אדם לחברו, או שהמזמור נאמר כלל בעבור אחרים הנמצאים בגלות [אבן עזרא]. גישה היסטורית שונה קושרת את הפסוק לתקופה של עצירת גשמים ורעב בימי דוד, שבה העם צם, התוודה על עונותיו, ונענה בירידת גשמי ברכה [מלבי"ם].
המילה מַשְׂכִּיל פותחת את המזמור ומבוארת בכמה אופנים. יש המפרשים כי זהו שיר של הגות ועיון [ביאור שטיינזלץ], או מזמור שנועד להדריך את העם, ללמדם דעת ולהשכילם שאין להתייאש מן התשובה [מצודת דוד, מאירי, אבן עזרא]. אחרים מסבירים כי מדובר במונח מוזיקלי, לחן, או שם של כלי נגינה ייחודי המעורר את כוחות השכל של האדם להקשיב ולהיטיב את דרכיו [רד"ק, מאירי, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, ישנה מסורת ולפיה כל מזמור הפותח במילה זו נאמר על ידי מתורגמן שהשמיע את הדברים לעם [רש"י].
הביטוי אַשְׁרֵי נְשׂוּי פֶּשַׁע כְּסוּי חֲטָאָה מתאר את המאושר שזכה למחילה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שה' נושא ומוחל על הפשע, ומכסה את החטא כך שלא ייזכר עוד, וזאת בזכות תשובה ראויה שבעקבותיה האדם נקי לעולם הבא, גם אם נענש מעט בעולם הזה. מבחינה דקדוקית, הפרשנים מציינים כי המילה נְשׂוּי נכתבת עם האות אל"ף בשורש, אך נוהגת בדומה למילים המסתיימות באות ה' [רד"ק, אבן עזרא, מאירי].
הפרשנים עומדים על ההבדל שבין "פשע" המבטא מרד וחטא במזיד, לבין "חטאה" המבטאת מעשה שנעשה בשוגג. מתוך הבחנה זו, עולה השאלה מדוע הפשע החמור זוכה ללשון נשיאה (נְשׂוּי), ואילו החטא הקל זוכה רק ללשון כיסוי (כְּסוּי). יש המסבירים כי הפסוק עוסק באדם שחטא במזיד ושב בתשובה מיראה. במצב כזה, הפשע החמור מוסר מעליו, אך הוא אינו הופך לזכות אלא רק מתכסה ומומר למדרגה של חטא בשוגג [אלשיך]. גישה שונה לחלוטין מציעה כי הכיסוי וההעלמה של החטא הם עצמם הפשע והמרד הגדול. לפיכך, הפסוק משבח את מי שה' סלח לו על הפשע החמור של "כסוי חטאה", כלומר על כך שבתחילה נמנע מלהתוודות ולהכיר בחטאיו [מלבי"ם]. פירוש נוסף רואה בביטוי כְּסוּי חֲטָאָה תיאור של אדם המוגן לחלוטין מן החטא ואין לו כל קשר אליו [ביאור שטיינזלץ].
מושג כיסוי החטא מעורר דיון לאור הסתירה לכאורה לפסוק "מכסה פשעיו לא יצליח". חכמים מיישבים זאת בהבחנה בין סוגי העבירות: כיסוי החטא הוא ראוי ומשובח כאשר מדובר בעבירות שבין אדם למקום, או בחטאים שאינם מפורסמים ברבים, שכן ישנה עזות מצח בפירוט פומבי של חטאים אלו. אולם, בעבירות שבין אדם לחברו, או בחטאים שכבר התפרסמו, חובה להתוודות ואין לכסותם [תורה תמימה].