הפסוק מציג אזהרה לעם ישראל לשמור על נאמנות בלעדית לה' ולהימנע מכל קשר עם הגויים שסביבם. הציווי ונשמרתם דורש מהאדם להישמר בזהירות רבה מפני הסכנה והנזק שבהתקרבות לעמים אלו [מלבי"ם].
הדגש על המילה לנפשותיכם מוסבר בכך שהשמירה על הציווי היא למען קיום הנפש עצמה והישרדותה [מצודת דוד]. הנפש היא החלק הנכבד ביותר באדם, ולכן מוטלת עליו החובה להגן עליה לבל תאבד [אברבנאל].
השמירה על הנפש נועדה לאהבה את ה'. אהבה זו דורשת בלעדיות מוחלטת, כך שהאדם לא יכניס לנפשו שום אהבה אחרת מלבד אהבת האל [אברבנאל]. מימוש האהבה לה' מחייב התרחקות מוחלטת מהגויים, שכן גדר האהבה השלמה הוא שאדם ישנא את שונאיו של מי שהוא אוהב [מלבי"ם].
את הדרישה לאהבה בלעדית זו ניתן להמשיל לקבוצת אנשים ששר גדול סייע להם ונלחם עבורם באויביהם. במצב כזה, אין זה ראוי שאותם אנשים יעשו שלום עם האויבים, אלא עליהם להישמע לשר שהציל אותם. בדומה לכך, מכיוון שה' הוא זה שנלחם עבור ישראל באויביהם, תהיה זו בגידה לכרות עמם ברית או לאהוב אותם. אם ישראל יפנו עורף וידבקו בגויים, ה' יפסיק לעזור להם ולהוריש את העמים מפניהם, ואותם גויים יהפכו עבורם למכשול ולמוקש [אברבנאל].