הפסוק מציג תמונת מצב נוקבת על שבריריות הקיום האנושי, ומדגיש את חוסר התוחלת שבהישענות על כוחם של בני תמותה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק בא להזהיר אותנו שלא לבטוח בבני אדם, שכן הם חולפים מהר ואינם יציבים [אבן עזרא, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, יש שמפרשים את הפסוק כקריאה שלא לפחד מפני בני אדם, משום שה' הוא המחסה האמיתי בעת צרה [רש"י]. בהקשר זה, מוסבר כי אין להיבהל מהצלחתם, מעושרם ומבריאותם של הגויים בזמן הגלות, שכן הצלחה זו היא זמנית בלבד [מאירי].
הפרשנים עומדים על ההבדל שבין שני סוגי האנשים המוזכרים בפסוק. חלוקה אחת מתייחסת למעמדם: בְּנֵי אָדָם הם האנשים הפשוטים המשולים להבל, ואילו בְּנֵי אִישׁ הם האנשים הגדולים והחשובים [מלבי"ם]. חלוקה אחרת, היסטורית, מזהה את בְּנֵי אָדָם עם הדורות הראשונים שנשענו על זכותו של אדם הראשון ונספו במבול, ואת בְּנֵי אִישׁ עם דור הפלגה שנשענו על זכותו של נח שהוגדר בתורה כ"איש צדיק" [אלשיך].
באשר לביאור המילים, המונח כָּזָב אינו מתפרש כאן רק כשקר, אלא כדבר שאינו מתקיים לאורך זמן, בדומה למעיין שמימיו מכזבים ומתייבשים [רד"ק, מאירי, אלשיך]. מסיבה זו, גם אם הבטחתם של האנשים החשובים נראית אמינה ויציבה בשעתה, בסופו של דבר היא תכזיב ותכשל [מלבי"ם].
החלק השני של הפסוק, בְּמֹאזְנַיִם לַעֲלוֹת הֵמָּה מֵהֶבֶל יָחַד, מוסבר על ידי רוב הפרשנים כמשל פיוטי. אם ניקח את כל בני האדם, או את כל הביטחון שאנו תולים בהם, ונניח אותם על כף מאזניים אחת, ועל הכף השנייה נניח הבל (נשימת פה או ריקנות), בני האדם יהיו קלים ופחותים יותר. הכף שעליה מונחים בני האדם תעלה למעלה מרוב קלותה, ואילו כף ההבל תכריע את המשקל ותרד מטה [רד"ק, אבן עזרא, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ, מאירי].
אפילו כאשר בני האדם מתאגדים ופועלים יָחַד מתוך אחדות מלאה, כפי שעשו בוני מגדל בבל, אין להם כל משקל או קיום ממשי בפני ה' [אלשיך]. לעומת זאת, יש מי שמפרש את הדימוי באופן פשוט יותר, ולפיו אם בני האדם יישקלו במאזניים, יתברר כי ההבל של כולם שווה לחלוטין [רש"י].