הפסוק מתמודד עם ההשלכות הטרגיות של הישענות על מקורות ידע והנהגה שקריים. הוא מציג את הפער הכואב שבין אשליות הכישוף והבטחות השווא, לבין המציאות הקשה של חוסר ישע ואובדן דרך.
הפרשנים מבארים את המונחים השונים המופיעים בפסוק: הַתְּרָפִים הם צלמיות ואלילים העשויים בצורת אדם, שבאמצעות כישוף נועדו לדבר עתידות [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. וְהַקּוֹסְמִים הם חוזי הכוכבים והאצטגנינים [מצודת ציון, מלבי"ם]. המילים אָוֶן, שֶׁקֶר ושָּׁוְא מתארות כולן דברי כזב, חוסר ממשות ותוהו [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ], ואילו המילה חָזוּ משמעותה פשוט ראו [מצודת ציון].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק מותח ביקורת על אבות האומה בתקופה שקודמת לחורבן. נביאי השקר, הקוסמים ובעלי החלומות נטעו בעם תקוות שווא והבטיחו להם שלום, ובכך גרמו להם למרוד בה' [רש"י, רד"ק, מצודת דוד]. בעתיד, כאשר יתקיימו נבואות האמת על החורבן והנחמה, יכירו הכל כי אותן הבטחות היו הֶבֶל יְנַחֵמוּן, כלומר נחמות שקר שאין בהן ממש [רד"ק]. יש המוסיפים כי תיאור זה מכוון גם לתקופה שלפני ביאת המשיח, אז יקומו מתעים שיפיצו הבלים, עד שהעם יכיר בשקר שבדבריהם [מלבי"ם].
בעקבות ההליכה אחר אותם הבלים, העונש לא איחר לבוא. המילים עַל כֵּן נָסְעוּ כְמוֹ צֹאן מתארות כיצד בני ישראל נעקרו מארצם והלכו לגלות בעל כורחם, כעדר המגורש ממקומו [מצודת דוד, רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. המילה יַעֲנוּ מתפרשת על ידי רוב הפרשנים מלשון עינוי, הכנעה ושעבוד לאויב [רש"י, מצודת דוד, מצודת ציון, רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. מצב זה נגרם כִּי אֵין רֹעֶה, כלומר, משום שלא היה לעם מנהיג טוב ומשכיל שידריך אותם בדרך התורה והשכל, והם נותרו חשופים ופגיעים [מצודת דוד, מלבי"ם, מצודת ציון].
מנגד, קיימות שתי גישות פרשניות השונות לחלוטין מהקו המרכזי, הן מבחינת התקופה ההיסטורית והן מבחינת משמעות המילים. פירוש אחד ממקד את הפסוק בתקופת מלחמות החשמונים. לפי גישה זו, נחמות ההבל הן דברי האויבים שטוענים כי לישראל לא יבוא מושיע. בשל כך, ישראל ברחו מירושלים, והמילה יַעֲנוּ אינה מלשון עינוי אלא מלשון מענה: כאשר שואלים אותם מדוע הם בורחים, הם עונים כי הסיבה היא שאין לישראל מנהיג [אבן עזרא].
גישה ייחודית נוספת הופכת את משמעות הפסוק ומייחסת אותו דווקא לאומות העולם, כדוגמת היוונים. לפי פירוש זה, הקוסמים והתרפים הם מכשפי האויב, שהבטיחו לצבאותיהם ניצחון על ישראל. כאשר האויבים נכשלים, הם אלו שבורחים ונסוגים חסרי כוח. גם כאן יַעֲנוּ הוא מלשון תשובה, אך אלו הם קוסמי האויב שייאלצו להודות בכישלונם ולענות כי הסיבה למפלתם היא שאין להם עוד רועה, כלומר, השר הרוחני שלהם בשמיים איבד את כוחו, משום שה' משדד את כוחות השמיים של אומות העולם בזמן הגאולה [אברבנאל].