הקב"ה מביא על העם שורת אסונות כבדים במהלך מסעותיהם, מתוך תקווה שיפיקו לקחים, אך הם מתבצרים בעקשנותם ומסרבים לשוב אליו.
הביטוי בְּדֶרֶךְ מִצְרַיִם מתפרש בשתי דרכים עיקריות. רוב הפרשנים מסבירים כי בעקבות רעב כבד או מצוקה בישראל, שלח העם את בחוריו למצרים כדי לקנות תבואה. במקום לפנות אל ה' שיסיר את הרעב, הם שמו את מבטחם במצרים, ועל כן הכה אותם ה' בדרך במגפה ובחרב האויב [רד"ק, מצודת דוד, אברבנאל, מלבי"ם]. לעומת זאת, יש המפרשים כי המכה מתוארת כדוגמת המגפה שהכה ה' את העם במדבר, מיד לאחר צאתם ממצרים [רש"י].
במהלך המסעות, הכה ה' בבחורים שנשלחו למשימה. חלקם מתו במגפה, ואלו ששרדו הותקפו ונהרגו על ידי שודדים או צבאות אויב בדרכים. באשר למילים עִם שְׁבִי סוּסֵיכֶם שפירושן לקיחת הסוסים בשבי [מצודת ציון], רוב הפרשנים מסבירים כי האויבים הרגו את הבחורים הרוכבים ולקחו את סוסיהם כשלל [רד"ק, שטיינזלץ, אברבנאל]. מנגד, יש המפרשים כי לא רק הבחורים נהרגו, אלא גם הסוסים עצמם [רש"י].
בעקבות ההרג הרב, נוצר סירחון נורא, כפי שמתואר במילים וָאַעֲלֶה בְּאֹשׁ מַחֲנֵיכֶם וּבְאַפְּכֶם. המילה בְּאֹשׁ משמעותה סירחון, ומַחֲנֵיכֶם מתייחס לקבוצות האנשים הנוסעות או למחנות הצבא בשדה הקרב [מצודת ציון, מלבי"ם, שטיינזלץ]. גוויות האדם והסוסים שהוטלו בשטח העלו צחנה עזה. הפרשנים מציעים מספר הסברים כיצד הגיע הסירחון וּבְאַפְּכֶם (לאפכם): היו שנסעו למצרים בקבוצות בזו אחר זו, והשיירות המאוחרות נתקלו בגוויות של קודמותיהן והריחו את צחנתן [רד"ק, אברבנאל]. אחרים מסבירים כי הסירחון עלה באפם של עוברי האורח ושל הניצולים שנותרו בחיים [אבן עזרא]. גישה נוספת טוענת כי הסירחון משדה הקרב התפשט והגיע עד לאפם של היושבים בערי המגורים, ואף גרם שם להתפרצות מגפה נוספת [מלבי"ם].
למרות המראות הקשים והצחנה, מסתיים הפסוק בתוכחה וְלֹא־שַׁבְתֶּם עָדַי. העם לא נכנע ולא התחנן לה' שישיב את אפו [אברבנאל]. אף שהדברים נאמרים בלשון עבר, הם משקפים ודאות נבואית, שכן ה' יודע שהעם לא ייקח מוסר ולא ישוב אליו לעולם [מצודת דוד].