קריאה לעידוד, נטיעת תקווה ותמיכה חברתית באנשים שאיבדו את כוחם ואת אמונתם מרוב צרות. הציווי בפסוק מופנה בראש ובראשונה אל הנביאים ומבשרי הישועה, שעליהם מוטלת המשימה לבשר על הגאולה ולעודד את העם המיואש [רש"י, מצודת דוד, מלבי"ם]. עם זאת, יש הסבורים כי הקריאה אינה מופנית לאדם מסוים, אלא לכל מי שלבו חזק באמונתו גם בימי הגלות, כדי שיפעל לחזק את אחיו החלשים [רד"ק, שד"ל]. מבחינה היסטורית, רוב הפרשנים מסכימים כי הפסוק עוסק בנחמה לקראת הגאולה העתידית, אך ישנה דעה ולפיה הדברים נאמרו על השבים לירושלים בימי חזקיהו, לאחר מפלת מלך אשור [אבן עזרא].
מבחינה לשונית, ניקוד המילים חַזְּקוּ וכן אַמֵּצוּ מעיד על ציווי אקטיבי לחזק אנשים אחרים. לו הכוונה הייתה שהאנשים יתחזקו בעצמם, המילים היו מנוקדות במשקל קל, אך הניקוד הנוכחי דורש מהשומעים להעניק כוח לזולת [רש"י].
הפסוק מחולק לשני חלקים, וישנן גישות שונות לגבי היחס ביניהם. גישה אחת רואה בכך כפל עניין, שבו שני חלקי הפסוק מביעים את אותו הרעיון במילים שונות [מצודת דוד]. לעומת זאת, פרשנים אחרים מצביעים על הבחנה מדויקת בין סוגי החולשה והמענה הנדרש להם:
יָדַיִם רָפוֹת מתארות חולשה ורפיון פנימי של מי שהתייאש, עזב את עבודת ה' וחדל מעשייה [מצודת ציון, מלבי"ם]. עבור אנשים אלו מספיקה פעולה של חיזוק רגיל.
לעומת זאת, בִרְכַּיִם כֹּשְׁלוֹת מתארות אדם שברכיו נוטות ליפול בעקבות הליכה מרובה בדרך [אבן עזרא], או כתוצאה מעייפות פיזית מרוב צרות ועבודה קשה, ולא מתוך עצלות או חוסר רצון [מלבי"ם]. חולשה חיצונית וקשה זו דורשת פעולה של אימוץ – הענקת חוזק מתמיד, יציב ובלתי משתנה [מלבי"ם].
ברובד נוסף, הפסוק מתפרש גם כקריאה חברתית לעשיית צדקה. על פי גישה זו, חיזוק הידיים והברכיים הכושלות משמעו תמיכה כלכלית בעניים מחוסרי כל, מתוך תפיסה שמעשה הצדקה עצמו מקרב את הגאולה ומציל ממוות [חומת אנך].