הזעזוע העמוק שאחז במלך נינוה ובגדוליו למשמע נבואת החורבן, מתורגם לקריאה נואשת וגורפת לתיקון מעשים. ההבנה שחלחלה בעיר היא שעצם שליחת הנביא מעידה על כך שהגזירה אינה מוחלטת, וישנה תקנה אם תתבצע חזרה בתשובה [מלבי"ם]. מתוך כך, המלך מכריז על תהליך של שינוי רוחני מקיף, מתוך תקווה שהיפוך פנימי במעשיהם יוביל להיפוך מקביל בהחלטה האלוהית [אברבנאל, ביאור שטיינזלץ].
הפרשנים מציעים שתי דרכים מרכזיות להבנת פתיחת הפסוק, מִי־יוֹדֵעַ יָשׁוּב. הגישה הראשונה מפרשת זאת כלשון של תקווה וספק: אם נתקן את דרכינו, אולי ה' יחזור בו מגזירתו [רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. הגישה השנייה, המשותפת לפרשנים רבים, רואה במילים אלו חלק מהכרזת המלך עצמה, כקריאה מעשית לפעולה: כל מי שיודע כיצד לעשות תשובה, מתבקש לשוב בעצמו וללמד את האחרים [מצודת דוד, רד"ק, צאינה וראינה]. קריאה זו דורשת מכל אדם שיודע כי יש בידו עבירות [רש"י, רד"ק], לתקן את העוונות הגלויים לו, ובכך תושג כפרה גם על חטאיו הנסתרים [מלבי"ם]. באופן מעשי, הדרישה המרכזית הייתה שכל מי שיודע שיש בידו גזל או רכוש עשוק ישיב אותו מיד [אברבנאל].
נקודה מעניינת הנוגעת לאופי התשובה של אנשי נינוה היא שהשינוי התמקד אך ורק בתחום החברתי ובתיקון העוולות שבין אדם לחברו. תושבי העיר לא נטשו את אמונתם באלילים ולא עברו לעבוד את ה', אולם מכיוון שגזירת ההשמדה המקורית נחתמה רק בגלל החמס וההשחתה החברתית שבידיהם, תיקון המידות הספיק כדי לבטל את העונש [אברבנאל].
כתוצאה מתהליך זה, התקווה היא כי וְנִחַם הָאֱלֹהִים. המילה וְנִחַם מבטאת חרטה, שינוי כיוון והיפוך המחשבה [מצודת ציון]. מבחינה דקדוקית, מדובר בפועל בזמן עבר שהאות וי"ו בתחילתו הופכת את משמעותו לזמן עתיד [מנחת שי, רד"ק]. העיקרון העומד בבסיס הפסוק הוא מידה כנגד מידה: כשם שבני האדם מתחרטים ושבים מדרכם הרעה, כך ה' יתחרט על הגזירה, יחזור בו מכעסו, וְשָׁב מֵחֲרוֹן אַפּוֹ, והעיר תינצל מאבדון, וְלֹא נֹאבֵד [מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ].