איסור אכילת הדם ניצב כאחת האזהרות החמורות והעמוקות בתורה, הנוגעת בשורש הקשר שבין גוף לנפש ובין האדם לבוראו.
הכתוב פותח בפירוט נרחב: וְאִישׁ אִישׁ מִבֵּית יִשְׂרָאֵל וּמִן הַגֵּר הַגָּר בְּתוֹכָם. הפרשנים מסבירים כי הכפילות והפירוט באו להקיף את כל שדרות העם וכל דרגות הקדושה, לרבות נשים, עבדים, גרי צדק, ואף מי שנולד לאם יהודייה ואב שאינו יהודי [אור החיים, מלבי"ם, אדרת אליהו, ביאור יש"ר]. הדגשת הגר נובעת מכך שאיסור הדם ייחודי ליהדות ומתחיל עם הכניסה לברית, בשונה מאיסורים אחרים (כמו אבר מן החי) החלים על כלל האנושות [רש"ר הירש]. פירוט כל המעמדות נועד להדגיש כי פגיעת אכילת הדם בנפש עלולה להרוס כל אדם, בין אם הוא בעל מדרגה רוחנית עליונה ובין אם הוא בעל מדרגה פחותה [אור החיים].
על המילים אֲשֶׁר יֹאכַל מעירים הפרשנים כי התורה השתמשה בלשון אכילה ולא בשתייה, ללמדנו שהאיסור החמור חל כאשר הדם נקרש וזוכה לשיעור אכילה (כזית), או ששתייתו נחשבת לסטייה חמורה הנידונה כאכילה [פרדס יוסף, חתם סופר]. האיסור מתמקד בבעלי חיים טהורים [ברטנורא], והוא מודגש בתורה פעמים רבות משום שהדם, בשונה מחלב או גידים, נבלע בתוך איברי הבהמה וקשה להפרידו [חזקוני].
המילה כׇּל בצירוף כׇּל דָּם באה להרחיב את היקף האיסור. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמכיוון שהפסוקים הבאים מקשרים את הדם לכפרה על המזבח, היה מקום לטעות שהאיסור החמור חל רק על דם של קורבנות. לכן באה המילה לרבות וללמד שהאיסור ודין הכרת חלים גם על דם חולין, דהיינו בהמות שנשחטו לאכילה רגילה, וכן על דם הנפש ודם התמצית (הדם היוצא לאחר יציאת דם הנפש) [רש"י, מזרחי, מלבי"ם]. עם זאת, יש מי שמדייק שעונש הכרת חל רק על דם הנפש שראוי למזבח, בעוד שאר סוגי הדם אסורים אך אינם גוררים עונש זה [רלב"ג].
תגובתו של ה' לחטא זה מתוארת בביטוי הייחודי וְנָתַתִּ֣י פָנַ֗י. סביב ביטוי זה מתקיימת מחלוקת פרשנית מרתקת. גישה אחת מפרשת את המילה "פני" מלשון "פנאי". מכיוון שפניו של ה' מופנות בדרך כלל לטובה, כאן, כשהמטרה היא ענישה, המשמעות היא שה' כביכול מפנה את עצמו מכל עסקיו והנהגת העולמות כדי להתפנות ולהתעסק אך ורק בהענשת החוטא הזה [רש"י, מזרחי, תורה תמימה]. מנגד, פרשנים אחרים דוחים פירוש זה, רואים בו האנשה מיותרת, ומפרשים את המילה כפשוטה – פניו של ה' מייצגות את ההשגחה העליונה. כאשר ההשגחה מכוונת לרעה, היא מתבטאת בהפניית מבט של זעם ומשפט צדק, או לחלופין, בהסרת ההשגחה החיובית ועזיבת האדם לחסדי המקרים, אך מתוך השגחה פרטית מדוקדקת על מעשיו [הכתב והקבלה, מלבי"ם, ביאור יש"ר, רד"צ הופמן, ברכת אשר].
העונש ממוקד בַּנֶּ֙פֶשׁ֙ הָאֹכֶ֣לֶת אֶת־הַדָּ֔ם. הדיוק במילה "נפש" מלמד שהעונש חל רק על האדם הפרטי שאכל, ולא על הציבור כולו, וכן רק על האוכל עצמו ולא על מי שהאכיל אחרים [מלבי"ם, אור החיים]. ברובד הפנימי, הפרשנים מסבירים את חומרת העוון בכך שהדם נושא בתוכו את נפש הבהמה. אדם האוכל דם מכניס אל תוך גופו ונפשו את הנפש הבהמית הפחותה, ובכך מטמטם את לבו, סופג תכונות של אכזריות, ומנתק את החוט הרוחני הקושר את נשמתו למקורה האלוהי [אור החיים, רש"ר הירש, פרדס יוסף, שפתי כהן].
כתוצאה מניתוק רוחני ומוסרי זה, מגיע העונש: וְהִכְרַתִּ֥י אֹתָ֖הּ מִקֶּ֥רֶב עַמָּֽהּ. כריתת נפש החוטא פועלת ככריתת ענף רקוב מאילן; היא נועדה להבטיח ששאר העם יישאר שלם, בריא ומוגן מפני ההשפעה ההרסנית של החטא [אור החיים].