דם בעלי החיים ניצב על הגבול הדק שבין חיים למוות, ומהווה את תמצית הקיום הפיזי. התורה אוסרת באופן מוחלט את אכילתו, ומייעדת אותו באופן בלעדי לתחום האלוהי ולתהליך הכפרה, מתוך תפיסה שהחיים עצמם שייכים לבורא ואינם רכושו של האדם.
ההסבר לאיסור נפתח במילים כִּי נֶפֶשׁ הַבָּשָׂר בַּדָּם הִוא. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהדם משמש ככלי הקיבול והבסיס הפיזי שעליו שורה חיותה של הבהמה. מאחר שלנפש אין ממשות חומרית, היא מוגדרת כ"תלויה" בדם, ובהיעדרו היא פוסקת מלהתקיים [רש"י, מזרחי]. השימוש במילה "בשר" נועד להוציא מכלל זה דגים וחגבים שאינם נחשבים בשר לעניין זה [שפתי חכמים], וכן להדגיש שהנפש הבהמית מרוכזת אך ורק בדם ולא בבשר עצמו, ולכן אכילת הבשר מותרת לאחר יציאת הדם [אור החיים]. יש המבחינים בין בהמות, שדמן משמש רק כ"מושב" לנפש, לבין חיות בר ועופות, שאצלם הדם והנפש מאוחדים לחלוטין, ולכן התורה מצווה לכסות את דמם בעפר כעין קבורה [אלשיך].
סביב טעם איסור אכילת הדם מתקיימת מחלוקת רעיונית עמוקה. גישה אחת תולה את האיסור בהרחקה מעבודה זרה ומנהגי כישוף. בעת העתיקה נהגו עמים שונים, כמצרים והכשדים, לאסוף דם אל תוך גומה כדי לקבץ שדים, לאכול מן הדם ולחזות את העתיד. התורה, במטרה לעקור אמונות טפלות אלו, אסרה את אכילת הדם וייעדה אותו דווקא לעבודת ה' הטהורה [רמב"ם מובא ברמב"ן וברבנו בחיי]. מנגד, פרשנים רבים דוחים גישה זו בטענה שהתורה מפרשת בעצמה את סיבת האיסור – הדם הוא הנפש. לפי גישה זו, ה' התיר לאדם לאכול את גוף הבהמה בלבד, אך הנפש נותרה באיסורה כפי שהייתה מימי אדם הראשון [רמב"ן]. יתרה מכך, לאיסור ישנו מניע פסיכולוגי ומוסרי: בניגוד לשאר המאכלים העוברים תהליך עיכול ומשתנים, הדם נטמע ישירות בגוף האדם. אכילת דם הבהמה עלולה להחדיר באדם טבע בהמי, אכזריות וגסות, ולפגוע בזכותו וביכולתו לקבל חכמה רוחנית [רמב"ן, רבנו בחיי, שפתי כהן]. טעם נוסף לאיסור הוא שהדם, בדומה לחלב הבהמה, מוגדר כ"חלק גבוה" – מנה השמורה לה' בלבד [רמב"ן, העמק דבר].
הכתוב ממשיך ומבאר את ייעודו החלופי של הדם: וַאֲנִי נְתַתִּיו לָכֶם עַל הַמִּזְבֵּחַ לְכַפֵּר עַל נַפְשֹׁתֵיכֶם. מאחר שהאדם חטא, ראוי היה שנפשו תילקח, אך האל ברחמיו קבע עקרון של "נפש תחת נפש" – נפש הבהמה, המיוצגת בדם, תוקרב כתחליף ותכפר על נפש האדם [רש"י, הופמן]. הדגש במילה לָכֶם מלמד שזכות הכפרה הזו ניתנה דווקא לישראל ולא לאומות העולם [מלבי"ם]. מבחינה הלכתית, המילים עַל הַמִּזְבֵּחַ לְכַפֵּר מלמדות שמרגע שהדם הגיע אל המזבח – אפילו אם ניתן במקום הלא נכון עליו – הבעלים התכפרו, והדם עצמו יצא מכלל איסור מעילה, שכן הוא ניתן אך ורק למטרת כפרה ולא לשום שימוש אחר [תורה תמימה].
בסיום הפסוק נאמר כִּי הַדָּם הוּא בַּנֶּפֶשׁ יְכַפֵּר. קיימות שתי הבנות מרכזיות לביטוי זה: יש המפרשים שהדם מכפר בעבור הנפש של האדם החוטא [שד"ל, חזקוני]. מנגד, רבים מסבירים שהדם מכפר באמצעות הנפש של הבהמה הקשורה בו [אבן עזרא, מלבי"ם, אבי עזר]. מתוך כך נלמדת ההלכה כי הכפרה חלה רק באמצעות "דם הנפש" – הדם הקולח שהנפש יוצאת בו ברגע השחיטה, ולא באמצעות דם התמצית המטפטף לאחריה, שאין בו חיות [תורה תמימה, אדרת אליהו].