זעקת הכאב העולה מן המילים מבטאת מצוקה כפולה, פיזית ורוחנית, של אדם הנרדף עד חורמה. הסבל כה עמוק עד שהוא נדמה לקבורה בחיים, תוך ניתוק מוחלט ממקורות החיים והאור.
ברמה האישית והפיזית, רדיפת האויב מביאה את המשורר אל סף המוות [רד"ק]. המילים דִּכָּא לָאָרֶץ חַיָּתִי מתארות כיצד האויב שבר וכתש את כוח החיים ואת הנפש [מצודת ציון, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ], והשפיל אותו עד עפר בבוז ובקלון [אבן עזרא, מאירי]. הביטוי הוֹשִׁבַנִי בְמַחֲשַׁכִּים מפורש על ידי חלק מהפרשנים כתיאור מציאותי של הסתתרות בירכתי מערה חשוכה [רד"ק, מלבי"ם]. לעומתם, אחרים רואים בכך תיאור פסיכולוגי של צרת הלב, כמצבו של אדם השרוי בחשכה ואינו רואה מוצא ממצוקותיו [אבן עזרא, מאירי]. הדימוי כְּמֵתֵי עוֹלָם מדגיש את עומק הייאוש, שכן הוא אינו משול לסתם מת, אלא לאלו שמתו לפני זמן רב, שצורתם הושחתה ואבדה כל תקווה טבעית שיקומו מחדש [רד"ק, אבן עזרא].
הפרשנים מצביעים על כך שהשימוש הכפול במילים נַפְשִׁי וכן חַיָּתִי אינו מקרי, ומעיד על פגיעה בשתי חזיתות. בעוד שחיי הגוף מדוכאים לארץ, הפגיעה בנפש היא רוחנית. האויב מנסה להחטיא את האדם ולגרשו מנחלת ה׳ [מלבי"ם], ומטריד אותו ללא הרף עד שאינו מסוגל להתבודד ולהתבונן בנפלאות הבריאה [מאירי].
מתוך החוויה האישית, מתרחבת היריעה למשמעות לאומית והיסטורית. הגישה המרכזית בקרב מספר פרשנים היא שהמילים נאמרו כנגד כלל עם ישראל, כהכרזה שלמרות החטאים, העם כבר ספג עונש כבד וייסורים [רש"י]. בראייה זו, המילים רומזות לתקופות הגלות השונות: אוֹיֵב נַפְשִׁי מכוון לגלות בבל שניסתה להחטיא את הנפש בעבודה זרה, דִּכָּא לָאָרֶץ חַיָּתִי מרמז לגלות מדי שאופיינה בעינויים ובתעניות של הגוף, והישיבה בְמַחֲשַׁכִּים מסמלת את גלות יוון שניסתה להחשיך את אור התורה, שכן הפורש ממנה נחשב כמת לעולם [אלשיך].
מזווית ייחודית נוספת, החשכה מושווית לאופיו של לימוד התורה בגלות, ובפרט לתלמוד הבבלי. בניגוד לדורות הראשונים שניחנו בנשמות גדולות ויכלו לברר את האמת הרוחנית בקלות וללא טרחה, חכמי האמוראים בבבל, המכונה "ארץ חשוכה", נאלצו לברר את ההלכה מתוך קושי ומשא ומתן מורכב, וכך למעשה ישבו ופעלו מתוך אותם "מחשכים" [חומת אנך].