הפסוק מבטא כמיהה עמוקה וקיומית אל ה', תוך שימוש במחוות גוף פיזית ובדימוי של טבע צמא.
האמירה פֵּרַשְׂתִּי יָדַי מתארת את פעולת פרישת הכפיים בזמן התפילה. הסיבה לפרישת שתי הידיים יחד היא כדרך העני והמתחנן, המבקש שיתנו מתנה אל תוך ידו [אבן עזרא]. מעבר לפעולת התפילה הרגילה, יש שראו בכך ביטוי להכנה לקראת המוות והפרידה מן החיים, כדרך בעלי חיים הפורשים את כפיהם ברגע הגוויעה כדי לשוב אל ה' [מלבי"ם]. מנגד, גישה אחרת רואה בכך רגע של חיבור רוחני שבו השכינה שורה על הידיים הפרושות [אלשיך].
הדימוי המרכזי בפסוק הוא נַפְשִׁי כְּאֶרֶץ עֲיֵפָה. המילה עֲיֵפָה מושאלת מאדם עייף וצמא, ומתארת ארץ יבשה שלא ירד בה מטר [מצודת ציון]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שכפי שהאדמה היבשה משתוקקת, צמאה ומייחלת לגשם, כך הנפש צמאה ומייחלת אל ה'. צימאון זה של הנפש נובע מתחושת הגלות [רש"י], ומתוך רצונה העז של הנפש לצאת מן הגוף ולהידבק בחזרה במקורה האלוהי, כחלק השואף לחזור אל השלם [אלשיך]. זוהי השתוקקות תמידית ונצחית לפועלו של ה', שאינה פוסקת לעולם [מצודת דוד].
לאורך הדורות הייתה מחלוקת מסוימת לגבי קריאת המילה כְּאֶרֶץ. היו שפירשו את המילה באות בי"ת ("בארץ עיפה"), כלומר שהנפש נמצאת בתוך גוף או עולם עייף ויבש. אולם, מסורת הקריאה המדויקת, המגובה על ידי גדולי המדקדקים, מכריעה כי המילה נכתבת באות כ"ף, ככלי להשוואה ודימוי [מנחת שי].
המילה החותמת את הפסוק, סֶלָה, משמשת כסיום העניין [מלבי"ם], אך גם מעידה על נצחיות התחושה. היא מלמדת שאפילו לאחר שהאדם מסיים את תפילתו ואוסף את ידיו הפרושות בחזרה אליו, החשק והכמיהה אל ה' נשארים בנפשו לתמיד [אלשיך].