הפסוק מבטא כמיהה קיומית ועמוקה של כנסת ישראל הנמצאת בגלות בבל [רש"י], המשתוקקת לביאת הגואל ולחזרה אל בית המקדש [אבן עזרא, מצודת דוד]. צער אישי זה על הריחוק מהמקדש משתלב עם הכאב הגדול על חילול ה' הנגרם בגלות, כאשר הגויים לועגים לישראל [חומת אנך].
הפרשנים עומדים על הבחירה בביטוי צָמְאָה נַפְשִׁי דווקא, ולא "רעבה". המים הם צורך קיומי ומיידי; אדם אינו יכול לשרוד בלעדיהם אפילו ימים ספורים, והם משיבים את נפשו באופן מיידי, בניגוד למזון. בדומה לכך, צמאונה של הנפש אל כבוד ה' גדול אף יותר מצמאון הגוף למים [רד"ק, אבן עזרא]. קיים כאן צמאון טבעי של הנפש למקורה הרוחני, אך בנוסף לו ישנו צמאון מתגבר: כשם שאכילת מאכלים מסוימים מגבירה את הצמא, כך דמעות הצער של הגלות והיעדר עבודת המקדש רק מעצימים את התשוקה למים הקדושים של הנבואה ורוח הקודש [מלבי"ם].
הפנייה לְאֵל חָי נועדה להדגיש כי חיותו של האדם תלויה בה' לחלוטין, כשם שהיא תלויה במים [אבן עזרא, מלבי"ם]. כמו כן, תוספת זו באה להבדיל את בורא עולם מאלילי הגויים, שהם בגדר פסלים מתים [רד"ק, מאירי].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהקריאה מָתַי אָבוֹא וְאֵרָאֶה פְּנֵי אֱלֹהִים מכוונת לגעגוע העז לעלות לרגל אל בית המקדש בשלושת הרגלים, כפי שהיה נהוג בעבר, כדי להיראות לפני ה'. מנגד, פירוש נוסף מציג את הבקשה מנקודת מבטו של הגוף החומרי: בעוד שהנפש הרוחנית היא נצחית ומובטח לה שתזכה לקרבת ה' לאחר המוות, הרי שהאדם מבקש לזכות להיראות לפני ה' במקדש עוד בחייו, בגוף ובנפש יחד, בטרם ימות [אלשיך].