מצוקתו של האדם הסובל אינה מסתכמת רק בכאב הפיזי, אלא חודרת אל מעמקי קיומו ומעוררת חרדה קיומית עמוקה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילים וְנַפְשִׁי נִבְהֲלָה מְאֹד מבטאות את דאגת הנפש ופחדה העמוק מפני המוות הקרב בעקבות המחלה הקשה הסוגרת על האדם. אף על פי שהנפש קשורה בגוף, החרדה שלה גדולה וחזקה אף יותר מהסבל הגופני עצמו, ולכן מודגשת המילה מְאֹד [אבן עזרא]. המונח וְנַפְשִׁי כולל בתוכו גם את החלק הרוחני העליון של האדם [מלבי"ם].
מעבר לפחד הפיזי מהמוות, ישנה גם חרדה רוחנית: הנפש נבהלת מהמחשבה שתיכרת מן העולם בטרם תספיק להשלים את ייעודה ולתקן את פגמיה. דוד המלך חרד שמא ימות לפני שיספיק לתקן את חטאו של אדם הראשון, תיקון שנועד להשלים את שמו של ה' בעולם [אלשיך]. מנגד, גישה נוספת רואה בעצם הבהלה עדות לכך שהייסורים השיגו את מטרתם, שכן האדם כבר נחרד וקיבל עליו את מוסר ההשכל שלשמו באה הפורענות [מצודת דוד].
מתוך חרדה זו עולה הזעקה וְאַתָּה ה' עַד מָתָי. המילה נכתבת במקור חסרה כאותיות "ואת", אך נקראת כ-וְאַתָּה, ומשמעותן זהה [רד"ק, מנחת שי]. הפרשנים מסכימים כי זוהי קריאת ייאוש ותחינה לרפואה: עד מתי תביט ביסוריי, תשאיר אותי במבוכתי ותדכא אותי בחוליי מבלי לרפא אותי? הנפש זועקת כי אין בה עוד כוח לשאת את הסבל [אבן עזרא].
זעקה זו, המבקשת לשים קץ לסבל, נשענת על שתי טענות המשלימות זו את זו: הראשונה, מכיוון שהאדם כבר נבהל והפיק את הלקח מהייסורים, אין עוד הצדקה להמשיך ולהכותו [מצודת דוד]. השנייה מתבססת על כבודו של ה': עיכוב הרפואה מונע מן האדם להשלים את התיקון הרוחני בעולם, תיקון שנועד להביא את שמו של ה' לשלמות [אלשיך].