קריאה לאדם המחפש מפלט והגנה, למצוא את ביטחונו המוחלט בקרבת ה'. מילים אלו פונות אל מי שבוחר להתנתק מהמולת העולם וצרותיו, ולהתייחד עם בוראו.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי מזמור זה חובר על ידי משה רבנו. יש שרואים בו ברכה לשבט לוי, שזכו לשבת בעזרות בית המקדש [רד"ק], ויש המפרשים זאת כנבואה וכמסר של תקווה לעם ישראל השרוי בגלות ארוכה, כדי שלא יתייאש וידע שאין לו גואל מלבד ה' [מאירי]. הקשר נוסף קושר את הדברים להקמת המשכן, תוך פליאה על כך שה' האינסופי מצמצם את שכינתו לשכון בתוך עולם חומרי ומוגבל [אלשיך].
הפניה יֹשֵׁב בְּסֵתֶר עֶלְיוֹן מכוונת אל עבד ה' [אבן עזרא, רד"ק], אל האדם המתבודד בעבודת הבורא ובעיון בסתרי תורתו [מצודת דוד], או אל מי שחוסה תחת כנפי השכינה [רש"י, ביאור שטיינזלץ]. המילה בְּסֵתֶר מצביעה על כך שנוכחותו של ה' בעולם היא רוחנית ונסתרת מהעין, והוא נשאר עליון ובלתי משתנה מבלי להיות משועבד לחומר [אלשיך]. בנוסף, הנהגתו של ה' בעולם נעשית בסתר, מידה כנגד מידה, בהתאם למעשיו הנסתרים של האדם [תורה תמימה].
החלק השני של הפסוק, בְּצֵל שַׁדַּי יִתְלוֹנָן, חוזר על הרעיון של החלק הראשון במילים שונות לשם הדגשה [אבן עזרא, מצודת דוד]. השם שַׁדַּי מבטא עוצמה וחוזק [רש"י], אך גם מרמז על גבולות העולם והשמים (מלשון שאמר לעולמו די), שה' משרה בהם את צלו והגנתו [אלשיך]. הפועל יִתְלוֹנָן משמעותו לינה וחיים [ביאור שטיינזלץ], והוא מבטא התמדה, קביעות והמשכיות [מצודת ציון].
חלוקת הפסוק לשני חלקים זוכה להתייחסות עמוקה המפרידה בין ממדי האדם: תחילת הפסוק מתארת את מצב הנפש, הדבוקה בקביעות בשורשה העליון, בעוד סופו מתאר את הגוף החומרי, הזוכה להשגחה פרטית ולהגנה תמידית בעולם הזה [מלבי"ם].