בזמנים של בדידות, קושי ואפלה, מתעוררים בנפש געגועים עזים לקרבת ה', אך לעיתים היא מגלה שהוא איננו קרוב והחיפוש אחריו נתקל בריחוק ושתיקה [ביאור שטיינזלץ, אבן עזרא]. ברובד הפשטני, מתוארת כאן הרעיה השוכבת במיטתה, אפשר שמתוך חלום [אבן עזרא], כשהיא נתקפת בגעגועים לדודה שאינו נמצא בקרבת מקום, והיא יוצאת לחפשו [ביאור שטיינזלץ, מלבי"ם].
הפרשנים רואים בצירוף עַל־מִשְׁכָּבִי בַּלֵּילוֹת מערכת ענפה של סמלים. המילה מִשְׁכָּבִי מתפרשת כמשל לגוף החומרי המגביל את הנפש [מלבי"ם], או כמצב של עצלות רוחנית, התרחקות מן התורה ושקיעה בחומריות ובתענוגות הגוף [תורה תמימה, אלשיך, חומת אנך]. מאחר שאין זה טבעי שאדם יחפש דבר מה בעודו שוכב במיטתו, המונח מובן כמשל לישיבה במצב של צרה, חולי ואפלה [שפתי חכמים, תורה תמימה].
המילה בַּלֵּילוֹת בלשון רבים מסמלת את חשכת הגלות והייסורים. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהלילות מייצגים תקופות היסטוריות של הסתר פנים. לשון הרבים מרמזת על גלויות תכופות הבאות זו אחר זו – מצרים, בבל, מדי, יוון ואדום [תורה תמימה, אלשיך, צרור המור].
כאשר הרעיה אומרת בִּקַּשְׁתִּי אֵת שֶׁאָהֲבָה נַפְשִׁי בִּקַּשְׁתִּיו וְלֹא מְצָאתִיו, היא מבטאת את התסכול שבחיפוש הרוחני. מצד אחד, זהו ניסיונה של הנפש להתפשט מן הגוף ולזכות בנבואה וקרבת אלוקים, אך היא נכשלת [מלבי"ם]. מצד אחר, זהו תיאור של אדם הנמצא בחשכת הבערות ומשתוקק להגיע לשלמות, אך אינו מוצא אותה משום שאינו פועל בסדר הראוי לחקירה [רלב"ג], או משום שהתורה והקרבה לה' אינן יכולות להימצא אצל מי ששקוע בתענוגות החומר [חומת אנך]. על פי תורת הסוד, הדבר רומז לנשמה העולה בלילה למעלה לתת דין וחשבון, וזקוקה להגנה רוחנית מפני מקטרגים כדי לזכות באור העליון [נחל אשכול].
במישור הלאומי וההיסטורי, הכתוב מתאר את השנים שבהן עם ישראל שהה במדבר שרוי בנזיפה ובכעס אלוקי. העם חיפש את השכינה וביקש לרצות את ה' דרך תפילותיו של משה רבינו וצדיקי הדור, אך נענה בסירוב ובסילוק הנבואה, כשה' הודיע "כי לא אעלה בקרבך" [רש"י, מצודת דוד, ספורנו, עזרא בן שלמה]. גם בגלויות השונות, ישראל חיפשו את מנהיגיהם הרוחניים, כמשה במצרים או דניאל בבבל, ולא מצאו אותם מיד [תורה תמימה]. מנגד, יש המפרשים את הפסוק דווקא מנקודת מבטו של ה', שחיפש בתוך חשכת הגלות צדיקים שיוכל להשרות עליהם את שכינתו ולקרב את הגאולה, אך לא מצא איש [צרור המור].