ההתקפה הפתאומית של עמלק על בני ישראל העייפים והצמאים מהווה את ההתנגשות הצבאית והרוחנית הראשונה של האומה הצעירה לאחר צאתה ממצרים. עמלק, אומה של נוודי המדבר שישבה באזור הנגב וערב, הייתה מזרע אליפז בן עשו [אבן עזרא, שד"ל]. הופעתו של עמלק בזירה מתוארת ברצף הפעלים וַיָּבֹא... וַיִּלָּחֶם, המעיד על מהירות ופתאומיות; בניגוד לדרך המלכים להכריז מלחמה מראש, עמלק ארב ותקף בהפתעה כגנב בלילה [הכתב והקבלה, אברבנאל]. השימוש במילה עִם־יִשְׂרָאֵל (ולא "בישראל") מרמז על כך שהייתה זו מלחמה הדדית שבה גם בני ישראל נאלצו להשיב מלחמה [קאסוטו].
הפרשנים מציגים מספר מניעים שהובילו להתקפה זו, הנעים בין הטקטי לתיאולוגי. מבחינה טקטית, עמלק זיהה שעת כושר: בני ישראל היו חסרי ארגון צבאי [ביאור שטיינזלץ], עייפים וצמאים [ספורנו]. מבחינה היסטורית, עמלק הגיע כדי לממש את השנאה העתיקה של עשו ליעקב על לקיחת הבכורה. אלא שעמלק המתין במכוון עד שבני ישראל יסיימו לרצות את גזירת השעבוד של ארבע מאות השנים במצרים, כדי שחוב זה לא ייפול עליו כזרע אברהם, ומיד עם צאתם לחופשי יצא להילחם בהם [הדר זקנים, דעת זקנים, חזקוני]. מניע עמוק יותר הוא המניע האידיאולוגי: בשעה שכל עמי האזור רעדו מפחד מניסיו של ה׳ בקריעת ים סוף, עמלק הפגין עזות מצח, כפר בהשגחה האלוהית, וביקש להוכיח לעולם שכוח החרב גובר על הכוח הרוחני [מלבי"ם, ביאור יש"ר, רש"ר הירש].
לצד המניעים של עמלק, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים מתמקדת בסיבה הרוחנית שאפשרה את הפגיעה, תוך שימת דגש על סמיכות פרשייה זו לתלונות העם בפסוקים הקודמים. בני ישראל זה עתה שאלו בחוסר אמונה "היש ה׳ בקרבנו אם אין", וכתגובה ה׳ הסיר את הגנתו ואפשר לעמלק לתקוף. הדבר נמשל לאב המרכיב את בנו על כתפיו ומספק לו את כל צרכיו. כשהבן מתחיל לשאול עוברי אורח "הראיתם את אבא?", האב משליכו ארצה ומיד בא כלב ונושך אותו, כדי שהבן יבין היכן אביו ויזעק אליו [רש"י, צאינה וראינה]. משום כך נכתב וַיָּבֹא עֲמָלֵק, להורות שהוא הובא עליהם משמיים כעונש [גור אריה, דברי דוד].
יתרה מזו, ציון המקום בִּרְפִידִם נדרש על ידי מפרשים רבים לא רק כציון גיאוגרפי, אלא כמצב רוחני: המילה רומזת ש"רפו ידיהם" מן התורה והמצוות. מכיוון שהתרשלו בלימוד התורה שנמשלה למים, נענשו בצמא למים ובאש המלחמה של עמלק [אור החיים, כלי יקר, נחל קדומים]. עמלק נמשל לזבוב שאינו יכול לעקוץ בשר בריא, אלא רק במקום שיש בו פצע פתוח; כל עוד ישראל היו מאוחדים ודבקים בה׳, עמלק לא יכול היה לפגוע בהם, אך ברגע שנוצרו פירוד פנימי ורפיון רוחני, הם פתחו לעמלק את הפתח להיכנס [כלי יקר].
ברובד הפנימי והפסיכולוגי, עמלק אינו רק אויב היסטורי אלא סמל לכוח הספקנות והקרירות הרוחנית. המאבק מול עמלק מתרחש בנפשו של האדם בכל פעם שהוא מנסה להתקדם מבחינה רוחנית, כאשר "עמלק הפנימי" מופיע בפתאומיות כדי לקרר את ההתלהבות, לנתק את השכל מן הרגש, ולזרוע ספקות באמונה [חומש קה"ת].