במעמד דרמטי זה, ה' מעניק לשטן שליטה כמעט מוחלטת על גופו של איוב, אך מציב לו גבול ברור ופרדוקסלי. כאשר ה' אומר הִנּוֹ בְיָדֶךָ, הוא נותן לשטן רשות מלאה להכות את איוב בעצמו ובבשרו ולהציק לו ככל רצונו [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. עם זאת, מיד מגיעה ההגבלה הקפדנית: אַךְ אֶת נַפְשׁוֹ שְׁמֹר. רוב הפרשנים מסבירים כי משמעות ציווי זה היא החובה להשאיר את איוב בחיים ולדאוג שנפשו לא תצא מגופו בעקבות עוצמת הכאב והייסורים.
הפרשנים מצביעים על קושי מהותי בניסוח של הגבלה זו. ה' אינו אומר רק "אל תשלח ידך אל נפשו", אלא דורש מהשטן פעולה אקטיבית של שמירה [אלשיך]. חכמים המשילו דרישה זו לאדם המצטווה לשבור חבית מלאה ביין, אך בה בעת לשמור שטיפת יין לא תישפך ממנה [רש"י, מלבי"ם, אלשיך]. משל זה ממחיש כי המשימה שהוטלה על השטן דרשה ממנו מאמץ אדיר: הכוח ההרסני שהפעיל כדי לפגוע בגופו של איוב היה כה רב, עד שהשטן נאלץ להפעיל כוח נגדי עצום כדי לשמור על חייו של איוב ולאזן בין ההרס לקיום [מלבי"ם]. למעשה, משימה בלתי אפשרית זו הפכה לעונש עבור השטן עצמו על כך שהפציר בה' לפגוע באיוב, עד כדי כך שצערו של השטן במשימה זו היה גדול מצערו של איוב [רש"י, אלשיך].
גישה נוספת בוחנת מדוע ה' הוצרך להזכיר את הנפש מלכתחילה, שהרי השטן ביקש לפגוע רק ב"עצמו ובבשרו" של איוב. ההסבר לכך הוא שהביטוי "הנו בידך" הוא כוללני מאוד ועלול היה להתפרש כמתן שליטה מוחלטת על איוב כולו. לכן, ה' היה חייב להוציא במפורש את הנפש מכלל שליטה זו. מעבר לכך, אזכור הנפש כאן נושא משמעות פילוסופית עמוקה: הוא בא להדגיש את ההבחנה בין החומר והגוף, הנתונים להרס ולפגיעה, לבין הנפש הנצחית והרוחנית, שעליה אין לשטן כל יכולת השפעה או כליה [תקות אנוש].