מיד לאחר שעזב את נוכחות ה', השטן מנחית על איוב מכה גופנית קשה ומחושבת היטב. המילה וַיֵּצֵא מדגישה כי יציאתו של השטן נועדה למטרה אחת ברורה: להכות את איוב [מצודת דוד].
השטן מכה את איוב בִּשְׁחִין, שהיא מחלת עור קשה [ביאור שטיינזלץ]. מחלה זו מתוארת כסוג של גרדת חמורה או אבעבועות שצומחות על הבשר, מתבקעות מאליהן ויוצרות קליפות שורפות הגורמות לגירוד עז ובלתי פוסק, בדומה למחלות ילדים מוכרות המלוות בפריחה [תקות אנוש]. התואר רָע המצורף למחלה מצביע על כך שמדובר בכאב פיזי קיצוני במיוחד [מצודת דוד]. עם זאת, למחלה זו ישנו גם היבט חברתי ונפשי קשה: היא דוחה ומרחיקה את החולה מסביבתו, וכך איוב נותר לא רק כאוב, אלא גם אומלל, בודד ובזוי [ביאור שטיינזלץ].
בחירת מחלה זו דווקא, מכל החולאים האפשריים, אינה מקרית. בניגוד למחלות קשות אחרות שעשויות לשתק את האדם או לפגוע ביכולת הדיבור שלו, השחין אינו פוגע בכושר הדיבור. אדרבה, לעיתים קרובות החולים במחלות עור מציקות מסוג זה מרבים לשוחח עם בני אדם כדי להסיח את דעתם ולשכך מעט את כאבם באמצעות הדיבור [תקות אנוש].
הפגיעה בגופו של איוב הייתה מוחלטת והקיפה את כל שטח גופו [מצודת דוד]. היא החלה מִכַּף רַגְלוֹ, כלומר מתחתית הרגל הנקראת "כף" בדומה לפנים היד, והגיעה וְעַד קָדְקֳדוֹ (על פי מסורת הקריאה קוראים "ועד" אף שהמילה נכתבה ללא האות ו' [מנחת שי]), שהוא אמצע הראש במקום שבו השיער מתחלק לשני צדדים [מצודת ציון].
ברובד הנסתר, מסורות קבליות מסבירות כי ייסורי השחין הקשים לא באו באקראי, אלא נועדו לשמש כמירוק עוונות רוחני. על פי גישה זו, איוב סבל את הייסורים הללו כחלק מתיקון נשמתו, בהיותו גלגול של תרח אבי אברהם, והשחין בא לנקות ולכפר על שארית חטאיו מגלגולים קודמים [חומת אנך].