ברגעים של משבר ובדידות מול כוחות של רשע, עולה זעקה עמוקה לחיפוש אחר משענת, עזרה וזכות שתעמוד לאדם או לעם. הפסוק מבטא את התהייה מי יחלץ לעזרה במאבק מול כוחות הרשע.
בביאור מילות הפסוק, הפרשנים מסבירים כי המילה לִי משמעותה בעבורי או עמי, כלומר מי יעמוד לצידי במערכה [אבן עזרא, מאירי]. המילה עִם מתפרשת כאן במובן של כנגד, דהיינו מי יילחם נגדם כדי להפר את עצתם [רד"ק].
ישנה הבחנה מדויקת בין סוגי הרשעים וההתמודדות מולם. מְרֵעִים הם אלו שפועלים ועושים רע בסתר ובתחבולות, ולעומתם פֹּעֲלֵי אָוֶן הם אלו שעושים את רעתם בגלוי, בכוח ובפרהסיה. משום כך, הפסוק משתמש בפעלים שונים: כנגד המרעים בסתר מספיק לשאול מִי יָקוּם, אך כנגד פועלי האוון הגלויים נדרשת פעולה של מִי יִתְיַצֵּב – פועל המבטא התחזקות, עמידה איתנה והיערכות למלחמה [מלבי"ם].
באשר לזהות הדובר ומשמעות השאלה, מתפלגים הפרשנים למספר כיוונים מרכזיים. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהדובר הוא המשורר, או האדם הנמצא בצרה גדולה, כשהרשעים שמחים לאידו. הוא חש חוסר אונים מוחלט, מבין שאין בכוחו להילחם בהם לבדו, ושואל מי יקים אותו ויעזור לו במאבקו [אבן עזרא, מצודת דוד, שטיינזלץ]. שאלה זו מבטאת למעשה ייאוש כמעט מוחלט מעזרה אנושית בדרך הטבע. המשורר מבין ששום אדם לא יוכל לעמוד לצידו, והמסקנה העולה מיד לאחר מכן היא שרק ה' לבדו הוא זה שעומד לו לעזרה, מציל אותו בחסדו ממשבר ומונע את נפילתו [רד"ק, מלבי"ם]. בהקשר הלאומי, הפסוק מתאר את מצוקתם של ישראל השואלים מי יעמוד להגנתם בעודם גולים בין אומות רשעות [מאירי].
גישה שניה מעבירה את מוקד השאלה מעזרה של אדם בשר ודם לחיפוש אחר זכות רוחנית. השאלה אינה איזה אדם יבוא לעזור, אלא זכותו של מי תעמוד לנו כדי להינצל מבין אותם רשעים [רש"י].
גישה שלישית וייחודית מפרשת כי הדובר בפסוק אינו האדם, אלא ה' בכבודו ובעצמו. לפי פירוש זה, ה' כביכול שואל זכותו של מי תעמוד כדי שיוכל להביא את הגאולה ולנקום באומות, שהרי גם בתוך עם ישראל ישנם פועלי אוון [אלשיך]. ברוח דומה, גישה זו מתקשרת למדרש המתאר את רגעי פטירתו של משה רבנו; בעוד המלאכים משבחים את צדקתו של משה, ה' מקונן ושואל: עכשיו כשמשה איננו, מי יקום ויתייצב עבורי כנגד הרשעים כפי שעשה הוא [תורה תמימה].