באחרית הימים עתיד להתרחש עימות גלובלי עצום, שבו אומות העולם יתקבצו ויילחמו אלו באלו על השליטה בירושלים. ה' מצהיר כי העיר לא תיפול בקלות לידי כובשיה, אלא תהפוך למלכודת קטלנית עבור כל צבא שינסה להתגרות בה.
הביטוי סַף רַעַל מורכב משתי מילים. סַף הוא קערה, ספל או כלי קיבול לנוזלים, ואילו רַעַל מתפרש כסם ממית, כמרירות, או כמצב של אוטם הלב, חולשה, שממון ורעידה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמדובר בדימוי לכוס תרעלה, וכשם שאדם השותה רעל מת, כך כל העמים שיבואו לצור על ירושלים יסופו ויכלו [רד"ק, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, יש המפרשים את המילה סַף מלשון "סוף", כלומר ירושלים תהיה סוף החורבן והשממון של כל אותם עמים עולים [אברבנאל].
החלק השני של הפסוק, וְגַם עַל יְהוּדָה יִהְיֶה בַמָּצוֹר עַל יְרוּשָׁלִָם, מתאר את השלכות המלחמה על תושבי האזור. הפרשנים מסבירים כי צבאות האויב, בין אם מדובר בחיל גוג ומגוג או בהתנגשות בין אומות אדום וישמעאל, יעברו דרך ערי יהודה בדרכם אל הבירה. רוב הפרשנים מסכימים כי האויבים יכריחו את בני יהודה להצטרף אליהם בעל כורחם ויאלצו אותם להשתתף במצור על אחיהם שבירושלים, מה שיסב להם צער וסבל רב בתחילת המערכה [רש"י, אבן עזרא, רד"ק, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ].
גישה נוספת גורסת כי המצור והצרות על יהודה יתרחשו עוד בטרם יגיעו האויבים לירושלים [מלבי"ם]. לעומת זאת, יש המפרשים כי בני יהודה יהיו נצורים בתוך ירושלים עצמה יחד עם שאר העם, והאות בי"ת במילה בַמָּצוֹר משמשת כבי"ת הסיבה, כלומר, גם על יהודה תעבור כוס התרעלה והסבל בעבור המצור הכבד שיוטל על העיר [אברבנאל].
מבחינת נוסח הפסוק, יש לציין כי במקצת כתבי יד ישנים מופיעה המילה "תהיה" במקום יִהְיֶה, אך אין זה הנוסח המקובל בשאר הספרים [מנחת שי].