דיני המלחמה בתורה מבחינים באופן ברור בין אויבים מרוחקים לבין יושבי הארץ המיועדת לישראל. בעוד שבערי האומות הרחוקות התורה מאפשרת קיום משותף במקרה של כניעה, או לכל הפחות השארת הנשים והטף בחיים בעת מלחמה, הרי שביחס לעמי כנען הגישה מחמירה בהרבה ודורשת הכחדה מוחלטת של האוכלוסייה [ביאור שטיינזלץ].
הכתוב מכנה אומות אלו העמים, בניגוד למונח "גויים" המופיע בפסוקים הקודמים, כדי להצביע על שחיתותם החברתית והמוסרית הפנימית, ולא רק על מעמדם המדיני החיצוני [רש"ר הירש]. אומות אלו, שכולן התפצלו מזרעו של כנען, נחשבו למקולקלות מימי קדם [ביאור יש"ר, בכור שור]. ההדגשה אשר ה' אלהיך נתן לך נחלה באה ללמד שהחומרה היתרה חלה דווקא בתוך גבולות הארץ המובטחת, במקום שבו ישראל עתידים לרשת ולהתיישב, ולא במקומות מרוחקים שבהם סכנת ההשפעה התרבותית קטנה יותר [אדרת אליהו].
הציווי לא תחיה כל נשמה קובע את דינם של יושבי הערים הללו למיתה בסייף [תורה תמימה]. עם זאת, קיימת מחלוקת בין הפרשנים לגבי אופן יישום הציווי והאפשרות להינצל ממנו. גישה אחת גורסת כי בניגוד לאומות אחרות, אין קוראים לעמי כנען כלל לשלום לפני הקרב [רשב"ם, בכור שור]. לעומתם, פרשנים אחרים מבהירים כי גזר הדין מופעל אך ורק בתנאי שהם מסרבים להצעת השלום, הכוללת תשלום מס ועזיבת העבודה הזרה לטובת שבע מצוות בני נח. אם הם מסכימים לתנאים אלו, או בוחרים לעזוב את הארץ מרצונם, מותר להחיותם ואין בכך סתירה למידת הרחמים האלוהית [הכתב והקבלה, ביאור יש"ר, אדרת אליהו]. יתרה מכך, גם המחמירים מסכימים שאם נציגי העיר באים מיוזמתם להיכנע ולהיות לעבדים בטרם החלה המלחמה, כפי שעשו הגבעונים, ניתן לקבלם [רשב"ם, חזקוני].
גישה פרשנית שונה מציעה כי משמעות המילים לא תחיה אינה בהכרח הוצאה להורג, אלא איסור על כלכול ופרנסה. כלומר, בניגוד לשבויי מלחמה רגילים שאותם יש לפרנס כדי שישמשו כעבדים, כאן חל איסור לספק להם מזון ושתייה, ויש לשלחם לנפשם אל מחוץ לגבולות ההתיישבות הישראלית [אבן עזרא, הכתב והקבלה].
הפרשנים מציעים מספר טעמים לחומרה היתרה ולפגיעה גם בנשים ובטף. הטעם המרכזי הוא הסכנה הרוחנית: עמים אלו היו אדוקים בעבודה זרה ובתועבות, והחשש היה שנוכחותם תחטיא את ישראל ותגרום לארץ להקיא גם אותם [בכור שור, ביאור יש"ר, הכתב והקבלה]. כאשר מחריבים את עירם וישראל מתיישבים בה במקומם, סכנת ההתבוללות והלמידה ממעשיהם גדולה במיוחד, בניגוד לעיר שנכנעה ונשארה תחת שלטון תושביה המקוריים [העמק דבר].
מבחינה מעשית, ההכחדה נועדה למנוע מצב שבו הניצולים יערערו בעתיד על ירושת קרוביהם וידרשו את אדמתם בחזרה מידי ישראל [חזקוני]. בנוסף, מובא טעם ייחודי ולפיו ארץ כנען הייתה מלאה בכשפים, ולוחמי האויב היו עלולים להפוך את עצמם בעזרת כישוף לנשים ולילדים כדי להינצל ממוות, ולכן נגזרה כליה על כולם ללא הבחנה [נחל קדומים]. לבסוף, מודגש כי האחריות למותם מוטלת עליהם, שכן ניתנה להם מראש האפשרות לעזוב את הארץ או לזנוח את אליליהם, והם בחרו להישאר ולהילחם [ביאור יש"ר, הכתב והקבלה].