ציווי זה עוסק במלחמת החורבן המופנית כלפי עממי כנען יושבי הארץ. בניגוד למלחמות אחרות שבהן הפגיעה מוגבלת לאנשי הצבא או מותירה ניצולים לצורכי קיום, כאן הדרישה היא להכרית את כלל האוכלוסייה. הגישה בקרב הפרשנים היא שהמניע להשמדה זו איננו גזעני או לאומי, אלא נובע מהותית מהחשש מפני איום והשפעה שלילית על חייהם של ישראל.
הציווי כִּי הַחֲרֵם תַּחֲרִימֵם משמעותו הריסת הערים והשמדת כל תושביהן [ביאור שטיינזלץ, העמק דבר]. עם זאת, החרם חל על בני האדם בלבד; אין לטעות ולחשוב שגם הביזה אסורה, שכן רכושם של העמים מותר לישראל [חזקוני]. אופי מלחמה טוטאלי זה משפיע גם על דיני עבודה זרה: פסלים ועצמים פולחניים שנותרו מאחור בשעת המלחמה אסורים בשימוש. מכיוון שהאויב נטש אותם מתוך פחד ואימת המוות של מלחמת חורבן, ולא מתוך החלטה מודעת לבטל את אלוהותו, העבודה הזרה נותרת באיסורה [תורה תמימה].
למרות גזר הדין הקשה, פתח ההצלה נותר פתוח. אם בני האומות הללו חוזרים בתשובה ומקבלים על עצמם שבע מצוות בני נח, הם רשאים לחיות בקרב ישראל. לולא ההלכה המאפשרת זאת, ניתן היה לחשוב שמעשיהם כה מקולקלים עד שאין לקבלם כלל, אפילו אם יחזרו בתשובה מלאה [גור אריה].
הפסוק מונה בפירוש שש אומות בלבד, אף על פי שבדרך כלל נמנות שבע אומות בארץ כנען. האומה החסרה היא הגרגשי. הפרשנים מסכימים כי היא לא הוזכרה מכיוון שהגרגשי בחר לקום ולפנות את הארץ מעצמו והיגר לאפריקה, ולכן מלחמת ההשמדה לא התקיימה בו בפועל. למרות זאת, הפסוק מסתיים במילים כַּאֲשֶׁר צִוְּךָ ה' אֱלֹהֶיךָ, שנועדו לרבות ולכלול גם את הגרגשי בציווי המקורי. הכללה זו נחוצה כדי להבהיר שמבחינה עקרונית דינו שווה לדין שאר האומות, וכן למקרה המעשי שבו מקצת מבני הגרגשי החליטו להישאר בארץ ולהילחם יחד עם יתר העמים, שאז חובה להחרימם [רש"י, רבנו בחיי, תורה תמימה, שפתי חכמים, צפנת פענח, משכיל לדוד, ביאור יש"ר, אדרת אליהו, ברכת אשר]. מצב זה שונה מהחיווי, אשר נכתב במפורש למרות שחלק ממנו, הלא הם הגבעונים, השלים עם ישראל בערמה. החיווי הוזכר משום ששאר בני האומה שלא היו בגבעון נותרו בארץ והיו חייבים בחרם [משכיל לדוד].
כהערה דקדוקית לקריאת שמות העמים, יש לשים לב כי האות זי"ן במילה וְהַפְּרִזִּי מנוקדת בדגש חזק [מנחת שי].