רגע הפרידה בין אברהם ללוט מהווה נקודת מפנה משמעותית, שבה חלוקה גיאוגרפית פשוטה הופכת לקרע אידיאולוגי ומוסרי עמוק. בחירתו של לוט חושפת את סדרי העדיפויות שלו, המונעים משיקולים חומריים על חשבון הקרבה הרוחנית.
הכתוב פותח בכך שוַיִּבְחַר־לוֹ לוֹט אֵת כָּל־כִּכַּר הַיַּרְדֵּן. המילה "ככר" מתארת מישור רחב ידיים, אזור דשן ופורה מאוד שבו נהרות זורמים, המאפשר מרעה שופע [רש"י, הכתב והקבלה, שטיינזלץ]. מניעיו של לוט היו כלכליים ואנוכיים; הוא חיפש שטח ענק שיוכל להכיל את מקנהו לבדו, מבלי להשאיר אזורי מרעה סמוכים לאברהם [ספורנו, רלב"ג]. בתחילה, לוט התיישב במרחבי המישור והתרחק מערי חבל הארץ, כך שעדיין נשמר קשר רחוק מסוים עם אברהם. אולם בהמשך הוא נדד בהדרגה אל תוך העיר סדום עצמה [מלבי"ם, רד"ק]. לוט בחר להתעלם מרשעותם הקיצונית של אנשי המקום משום שהאזור מצא חן בעיניו, והוא סמך על חוסנו האמוני שיימנע ממנו ללמוד ממעשיהם המושחתים [רד"ק].
לגבי תיאור המסע, וַיִּסַּע לוֹט מִקֶּדֶם, מתעוררת מחלוקת רחבה בקרב הפרשנים, הנובעת מקושי גיאוגרפי ולשוני.
גישה אחת גורסת כי לוט נסע ממזרח לכיוון מערב כדי להתרחק מאברהם [רש"י, ספורנו, אבן עזרא]. יש המוסיפים נדבך פסיכולוגי למהלך זה, ומסבירים שלוט התבייש להודות בפני אברהם שהוא עובר לאזור המפורסם בפריצותו המוסרית. לכן, הוא נקט בהטעיה: תחילה נסע מערבה כדי להסתיר את כוונותיו, ורק בהמשך עשה עיקוף ושב מזרחה אל עבר הירדן [דברי דוד, ברכת אשר, חוקקי יהודה].
מנגד, גישה שניה מצביעה על כך שמבחינה גיאוגרפית הירדן נמצא מזרחית לארץ כנען, ולכן הפירוש הנכון הוא שלוט נסע אל עבר המזרח [רד"ק, שד"ל].
גישה שלישית מעתיקה את משמעות המילה "מקדם" ממישור המרחב למישור הזמן, ומפרשת אותה במשמעות של "בראשונה" (מלשון קדימות). לפי פירוש זה, לוט הזדרז והקדים לבחור לעצמו את המקום הטוב ביותר, מבלי להמתין ולהעניק לאברהם את זכות הבחירה הראשונה. הדבר מלמד שלוט כלל לא הצטער לעזוב את חברתו של הצדיק [הכתב והקבלה, ביאור יש"ר, העמק דבר].
בשל הקשיים הגיאוגרפיים, פרשנים רבים מאמצים את הגישה המדרשית, שלפיה "מקדם" הוא ביטוי סמלי שמשמעותו "מקדמונו של עולם". כלומר, לוט הסיע וניתק את עצמו מה' ומדרכו של אברהם, בהכרזה מורדת שאינו חפץ לא באברהם ולא באלוהיו [רש"י, מזרחי, ברטנורא, צאינה וראינה, נתינה לגר]. עזיבה זו מוכיחה שחיבורו הראשוני של לוט לאברהם נועד רק לשם צבירת עושר, ומשזה הושג, הוא העדיף את חברת הרשעים על פני המשך ההתעלות הרוחנית [ביאור יש"ר].
בסופו של התהליך, וַיִּפָּרְדוּ אִישׁ מֵעַל אָחִיו. זו לא הייתה רק חלוקת שטחי מרעה, אלא הפרדה מוחלטת של מקומות המגורים ואורחות החיים [ספורנו, שטיינזלץ]. הפרידה התרחשה בהדרגה, כאשר המרחק הפיזי ביניהם הלך וגדל [רד"ק, העמק דבר]. פרידה זו יצרה נתק היסטורי ורוחני עמוק שהשפיע גם על הדורות הבאים, עד כדי איסור עתידי על קבלת עמונים ומואבים לעם ישראל [חזקוני, מלבי"ם]. עם זאת, יש המציינים כי עצם ההחלטה להיפרד נועדה למנוע מריבות ולעשות שלום ביניהם, ומכאן נלמד המוסר הכללי שיש להיפרד מאדם מתוך כוונות של שלום [בעל הטורים, פענח רזא].