לידתו של בנו של חנוך מסמלת נקודת מפנה במאבק הרוחני של הדורות הראשונים, ודמותו מצטיירת כחומת מגן מול כוחות ההרס בעולם. בנוגע לגילו של חנוך בעת הולדת בנו, הצירוף חָמֵשׁ וְשִׁשִּׁים שָׁנָה מתפרש על ידי חלק מהחוקרים כששים שנה ועוד ששים חודשים [קאסוטו].
השם מְתוּשָׁלַח הוא שם מורכב. החלק הראשון, "מתו", פירושו "איש", ואילו המשמעות של המילה "שלח" נתונה בספק; ייתכן שהיא מציינת שם של מקום, ישות אלוהית כלשהי, או כלי נשק [קאסוטו]. הגישה המרכזית בקרב הפרשנים המדרשיים מאמצת את הפירוש של המילה שלח כחרב, ודורשת את השם כביטוי של "מת ושלח" – כלומר, כאשר מת, נגנזה חרבו עמו [פני דוד, שפתי כהן].
פירוש זה נשען על מסורת עתיקה המתארת מציאות שבה, לאחר ימי אדם הראשון, התרבו בעולם שדים ומזיקים שהטילו אימה על הבריות והרגו בהם. מתושלח, שהיה צדיק גמור, ישב בתענית וביקש רחמים מלפני ה', ובתגובה קיבל רשות להילחם בהם. הוא החזיק בידו חרב שעליה היה חקוק השם המפורש של ה', ובאמצעותה הכניע המוני מזיקים, כבל את מנהיגיהם בשלשלאות ברזל, והבריח את השאר למקומות מסתור במעמקי האוקיינוס [פני דוד, שפתי כהן].
לצד התיאור הזה, החרב של מתושלח מתפרשת גם באופן סמלי. כלי הנשק של הצדיק הוא למעשה התפילה שהוא נושא בעד דורו. פיו של הצדיק המתפלל בכוונה משול לחרב, ובכוחה של תפילה זו לעכב את הפורענות, להמתיק את הדין ולשמור על העולם [שפתי כהן].
משמעות נוספת הטמונה בשמו קושרת בין מותו לבין בוא המבול – "מת ושלח", כלומר, מיד כשמת נשלחה הפורענות לעולם. הדבר מלמד על כוחם של צדיקים, שזכותם מגינה על הדור בחייהם, ופטירתם נועדה לעיתים לאסוף אותם רגע לפני בוא הרעה כדי שלא יחזו בה, שכן צדיקים גדולים במיתתם אף יותר מבחייהם [שפתי כהן]. עוצמתו הרוחנית של מתושלח כמגן הדור הייתה כה משמעותית, עד שלפי חלק מהמסורות, כאשר נולד נח נחלש כוחה של אותה "חרב" רוחנית והקליפות חזרו להתרבות. משום כך, מתושלח עצמו ייעץ למשפחתו לא למהר ולקרוא לנח בשמו מיד עם לידתו, כדי להגן עליו מעינם הרעה של מכשפים שניסו לנצל את חולשת הדור [פני דוד].