דמותו של חנוך היא מן החריגות והמעורפלות ביותר בספר בראשית. בעוד ששאר הדורות מתוארים בתבנית קבועה המסתיימת במוות טבעי, הסתלקותו של חנוך שוברת את הרצף ומעלה תעלומה באשר לטיב צדקתו ואופן עזיבתו את העולם.
המילים וַיִּתְהַלֵּךְ חֲנוֹךְ אֶת־הָאֱלֹהִים מעידות על דבקות מוחלטת בבורא. חנוך שם את כל חפצו באהבת ה', התבודד, והתעסק בחכמות עליונות עד שמאס בגשמיות [רד"ק, העמק דבר, קונטרס חיבה יתירה]. מדרגה רוחנית כה גבוהה יוחסה בתורה רק ליחידי סגולה מעטים [רבנו בחיי]. מכיוון ששנות חייו היו קצרות משמעותית משאר בני דורו, אנשים עלולים היו לטעות ולחשוב שמת בצעירותו כעונש על רשעות, ולכן התורה מדגישה בפתח הדברים את צדקתו המופלגת [בכור שור].
עם זאת, קיימת מחלוקת לגבי יציבותה של צדקות זו. הגישה המרכזית בקרב חלק מהפרשנים היא שחנוך היה קל בדעתו ונוטה לשוב ולהרשיע [רש"י]. מכיוון שחי לפני מתן תורה, בעולם מגושם ומושחת, לא היו לו הכלים לקדש את סביבתו בכוחות עצמו, וצדקתו הייתה תלויה בהשראה עליונה בלבד. ה' ידע שחנוך לא יוכל לעמוד לאורך זמן בפיתויי דורו, ולכן מיהר לסלקו מן העולם כשהוא עודו זכאי [חומש קה"ת, שפתי חכמים]. מנגד, יש הטוענים כי ה' סילק אותו מהעולם דווקא כדי שצדקתו המוחלטת לא תשמש קטרוג על בני דורו הרשעים [פרדס יוסף].
התיאור וְאֵינֶנּוּ משמש בראש ובראשונה כלשון נקייה ועדינה להסתלקות, כדי להימנע מהשימוש במילה המחרידה מוות [קאסוטו]. מילה זו מצביעה על היעלמות פתאומית ומוחלטת; חנוך לא חלה ולא כאב, ובני דורו כלל לא ציפו שימות בחצי ימיו, עד שפתאום נעלם מבלי להשאיר רושם או עקבות בארץ [רד"ק, ביאור יש"ר]. אלמלא נכתב ההמשך, היו בני דורו שחיפשו אותו סבורים שתעה במדבר או שחיה רעה טרפה אותו [העמק דבר]. פרשנים אחרים דורשים את המילה מלשון ההסכמה התלמודית "אין" (כן), ורואים בה פרדוקס: המילה אינה מעידה על חידלון, אלא דווקא על קיומו הנצחי של חנוך, שאמנם איננו נראה בעולם הזה, אך הוא חי וקיים בממדים עליונים [רבנו בחיי, תולדות יצחק].
סוף הפסוק, כִּי־לָקַח אֹתוֹ אֱלֹהִים, עומד במוקד פולמוס פרשני עמוק בשאלה האם חנוך מת או שעלה לשמים בחייו.
גישה אחת גורסת כי הלקיחה היא מיתה פיזית בטרם עת [אבן עזרא, רש"י, חזקוני]. עם זאת, לא הייתה זו מיתה רגילה באמצעות מגפה או ייסורים, אלא מיתת נשיקה של כבוד שבה ה' פדה את נפשו מן השאול והעלה אותה ישירות אל העליונים [רד"ק, קאסוטו].
לעומתם, פרשנים רבים מסכימים כי חנוך מעולם לא טעם טעם מיתה. ה' לקח אותו בגוף ובנפש, חי ושלם, והכניסו לגן עדן [רד"ק בשם התרגום, ביאור יש"ר, צאינה וראינה]. במסגרת עלייה פלאית זו, הדומה לעלייתו של אליהו הנביא בסערה, נהפך בשרו של חנוך לאש והוא הפך למלאך עליון [רבנו בחיי, ביאור שטיינזלץ]. לקיחה זו נועדה לשמש עדות לדורות על הישארות הנפש, ולהראות כיצד היו נראים חיי האדם, בגוף ובנפש, אלמלא חטא אדם הראשון [רבנו בחיי]. צדיקים אלו שהועלו חיים לשמים, ממשיכים להתקיים כדי לפעול לתיקון העולם [פני דוד].