לאחר שהשפיל את אלוהי הפלשתים, עובר עונשו של ה' לפגוע ישירות בגופם של בני העיר. המכה הפיזית שניחתת עליהם היא קשה, כואבת ומשפילה, ונועדה להעביר מסר חד וברור לגבי אפסות כוחם מול ההשגחה העליונה.
הכתוב מציין כי וַתִּכְבַּד יַד ה' אֶל הָאַשְׁדּוֹדִים, כלומר ה' נהג בהם בקושי ובהקפדה יתרה [ביאור שטיינזלץ]. המכה הפיזית באה עליהם משום שלא השכילו להבין את הרמז כאשר פגע ה' בפסל דגון אלוהיהם, ולכן כעת הוכו בגופם ממש [מלבי"ם, אברבנאל]. המילה וַיְשִׁמֵּם מבטאת לשון שממה וחורבן [רש"י, מצודת ציון], ומלמדת כי ה' עשה בהם שמות והחריד אותם [ביאור שטיינזלץ].
עיקר הפסוק עוסק במכה עצמה: וַיַּךְ אֹתָם בַּטְּחֹרִים. רוב הפרשנים מסכימים כי מדובר במחלה קשה, כואבת מאוד ומלווה בדימום רב, הפוגעת באזור החלחולת ופי הטבעת [רלב"ג, אברבנאל, ביאור שטיינזלץ]. למכה זו ישנו ממד סמלי עמוק: הפלשתים טעו לחשוב שבעזרת כוחם ועוצם ידם הם הצליחו לשבות את ארון הברית. לפיכך, הם הוכו במחלה הגורמת לדימום המדמה דרך נשים, כדי להשפיל את גאוותם הגברית ולהמיט עליהם חרפת עולם [חומת אנך].
בפסוק קיימת הבחנה בין המילה הכתובה לזו הנקראת. המכה נכתבת כ־בָּעֳפָלִים, אך נקראת כ־בַּטְּחֹרִים. הפרשנים מציעים מספר הסברים לכפילות זו. גישה אחת מסבירה כי המילה הכתובה בָּעֳפָלִים משמשת כלשון נקייה, ומקורה במילה המציינת גובה והתנפחות של כלי הדם, בעוד שהמילה הנקראת בַּטְּחֹרִים היא שמו המפורש של החולי [רד"ק, אברבנאל]. מנגד, יש המפרשים את המילה בָּעֳפָלִים מלשון אופל וחושך, שכן מדובר במכה הפוגעת במקום נסתר ומכוסה בגוף [מצודת ציון].
לצד ההסבר הרפואי, קיימת גישה פרשנית המתארת את המכה באופן מוחשי ופלאי הרבה יותר. לפי גישה זו, המילה בַּטְּחֹרִים רומזת לסוג של שרץ או עכבר. יש המסבירים כי צורת המכה והפצעים בגופם נראתה ממש כצורת אותם שרצים [מצודת דוד, מצודת ציון], ויש המתארים מציאות שבה עכברים היו נכנסים לנקביהם, פוגעים במעיהם ויוצאים [רש"י].
כך או כך, ייסורים קשים אלו, שבאו עליהם בהשגחה ישירה מאת ה', היו כה בלתי נסבלים עד שאילצו את האשדודים להודות בתבוסתם ולהרחיק את ארון הברית מעירם [רלב"ג, אברבנאל].