שירת הכרם מציגה תמונה מרהיבה של גאולה והשגחה אלוהית, המהווה היפוך גמור לנבואות החורבן שקדמו לה. בעבר איים ה' להסיר את השמירה מהכרם ולמנוע ממנו מטר, אך כעת התמונה מתהפכת והכרם זוכה להגנה מוחלטת.
המילים אֲנִי יְהוָה נֹצְרָהּ מבטאות שמירה אלוהית רצופה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שה' בכבודו ובעצמו נוצר ושומר על ישראל, הנמשלים לכרם, מכל פגע חיצוני [מלבי"ם, מצודת דוד, מצודת ציון]. שמירה זו מתייחסת להשראת השכינה בציון [אבן עזרא], ויש הסבורים כי היא מכוונת במיוחד להגנה על העם במהלך תקופת הגלות [רש"י]. מנגד, קיימת דעה ייחודית לפיה הדובר כאן אינו ה' אלא הנביא עצמו, המכריז כי הוא שומר את ארץ יהודה באמצעות תוכחותיו התמידיות [שד"ל].
הביטוי לִרְגָעִים אַשְׁקֶנָּה מתפרש בשתי דרכים מנוגדות. רוב הפרשנים רואים בכך הבטחה חיובית לשפע רוחני וגשמי: ה' ישקה את הכרם בכל רגע במי מטר, ובנמשל – ישפיע על ישראל שפע של השגחה, רוח דעת ונבואה שלא תיפסק לעולם [רד"ק, מלבי"ם, מצודת דוד, אבן עזרא]. לעומת זאת, פירוש אחר רואה בהשקיה זו פעולה של דין מבוקר. לפי גישה זו, ה' משקה את ישראל ב"כוס הפורענות" טיפה אחר טיפה, מעט בכל פעם, כדי שלא להענישם בבת אחת ולכלה אותם כליל [רש"י].
מוקד המחלוקת המרכזי בפסוק נעוץ במילים פֶּן יִפְקֹד עָלֶיהָ, שזכו למגוון רחב של פירושים עקב כפל המשמעות של המילים.
גישה ראשונה, ציורית ופיוטית, קוראת את המילה עָלֶיהָ כמתייחסת לעלי הגפן (העלים שלה), ואת המילה יִפְקֹד כלשון חיסרון. לפי קו מחשבה זה, ה' משקה את הכרם ושומר עליו כדי שלא ינשור ויחסר אפילו עלה אחד. בנמשל, הדבר מבטא השגחה פרטית מדוקדקת על כל פרט בעם ישראל, מגדול ועד קטן, שכן כל אחד מהם ספור וחשוב לפניו [מצודת דוד, מלבי"ם, רד"ק בשם אביו, אבן עזרא בשם ר' יצחק בן שאול].
גישה שנייה מפרשת את המילה יִפְקֹד במשמעות של התקפה או פגיעה, והכוונה היא שה' שומר על הכרם פן יבוא אויב חיצוני ויפגע בו [רד"ק, אבן עזרא בשם ר' משה הכהן, ביאור שטיינזלץ].
גישה שלישית קושרת את הפועל לענישה אלוהית. יש המפרשים כי ה' מגן על ישראל לילה ויום כדי שלא יצטרך לפקוד עליהם את עוונותיהם ולעונשם [רש"י בשם תרגום יונתן]. בהקשר זה יש שהעירו כי אף שהמילה כתובה בגוף שלישי, משמעותה כאן היא בגוף ראשון [מנחת שי]. דעה נוספת גורסת כי המילה "פן" משמעותה כאן היא "לא", כלומר ה' יפקוד ויעניש את כל העמים, אך לא את ישראל [אבן עזרא בשם ר' יונה]. מנגד, מי שפירש שהנביא הוא הדובר, מסביר כי הנביא שומר על הכרם ומוכיח את העם, משום שהוא חושש פן בעל הכרם (ה') יבוא לבקר את כרמו ויקצוף עליו אם יראה שאינו מצליח [שד"ל].
ההכרזה לַיְלָה וָיוֹם אֶצֳּרֶנָּה חותמת את הבטחת השמירה. משמעות המילה היא אשמרנה [מצודת ציון], והיא מבטאת את ההשגחה האלוהית הרצופה והתמידית המלווה את הכרם בכל עת.