המפגש העוצמתי עם מראה השכינה, קולות השרפים והעשן הממלא את המקדש, מציף את הנביא בתחושת אפסות אנושית ופחד מוות אל מול גדולת הבורא.
המילה נִדְמֵיתִי זוכה למספר כיווני פירוש המשקפים את סערת נפשו של ישעיהו. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמשמעות היא אבדון וכליה; הנביא חרד שמא ימות, שכן בשר ודם אינו ראוי לחזות בכבוד ה' ולהישאר בחיים. מנגד, יש המפרשים מילה זו מלשון שתיקה, כלומר שהנביא נאלם דום לנוכח המראה הנשגב [אבן עזרא, מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. כיוון פרשני שונה לחלוטין לוקח את המילה לשורש המילה דמיון ומשל: הנביא מצר על כך שנבואתו אינה שלמה ובהירה, אלא מושגת דרך כוח המדמה, באספקלריה שאינה מאירה, וכי המראות שחווה הם משל בלבד ולא ראייה חושית אמיתית [מלבי"ם, אהבת יהונתן].
תחושת החטא של הנביא, המגדיר את עצמו כאִישׁ טְמֵא שְׂפָתַיִם, נובעת מהפער העצום בינו לבין השרפים הטהורים. בעוד הם מהללים את ה' בקדושה, הוא חש שגופו ושפתיו טמאים ואינם ראויים כלל להצטרף לשירתם [רד"ק, שד"ל]. טומאה זו מוסברת בכמה אופנים: יש שרואים בה ביטוי להשפעה השלילית של סביבתו, שכן הנביא גדל בתוך עם שדיבורו ומעשיו פגומים, והוא למד והושפע מהם [אבן עזרא, רש"י]. אחרים מפרשים שטומאת השפתיים מתייחסת לעוון השתיקה, שכן הנביא, כמו שאר הצדיקים בדורו, נמנע מלהוכיח את העם על חטאיהם מתוך פחד [מלבי"ם, אהבת יהונתן]. מעצם היותו נביא, הוא חווה חרדה עמוקה מחוסר הראויות שלו לדבר על ה' או לייצג אותו [ביאור שטיינזלץ]. עם זאת, ההכרה העצמית הזו בפחיתותו הושמה בפיו על ידי ה' במכוון, כדי להכין את הקרקע לטהרת שפתיו בהמשך הנבואה, מה שיכשיר אותו לשליחותו [שד"ל].
בסיום הפסוק, כאשר הנביא מצהיר כי אֶת הַמֶּלֶךְ ה' צְבָאוֹת רָאוּ עֵינָי, הפרשנים מסכימים כי הוא לא חזה במהותו של ה' ממש, אלא ראה בחזון הנבואי את כבוד השכינה, את כיסא המלכות ואת השרפים המשרתים לפניו.