מול סבלו הבלתי מוסבר, איוב ניצב חסר אונים אל מול מוחלטות הרצון האלוהי. דבריו מבטאים תחושה עמוקה של אפסיות האדם אל מול בורא יחיד, שאין לערער על החלטותיו או לשנותן.
הביטוי וְהוּא בְאֶחָד מתפרש כהליכתו של ה' בדרכו שלו, בעניין אחד ובדעת אחת [רלב"ג, ביאור שטיינזלץ]. וּמִי יְשִׁיבֶנּוּ משמעו מי יוכל להתווכח עמו, להשיב אותו מדרכו ולשנות את החלטתו [מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ]. וְנַפְשׁוֹ היא רצונו של ה', והמילה אִוְּתָה מבטאת חשק וכיסופים [מצודת ציון, רלב"ג]. כלומר, כל מה שעולה ברצונו של ה' – הוא מוציא מיד אל הפועל ללא כל עיכוב [רמב"ן, ביאור שטיינזלץ].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק מדגיש את ייחודו המוחלט של ה' בעולם. מכיוון שהוא יחיד, הוא יודע מראש את מחשבות בני האדם, ותשובותיו מוכנות מראש [רש"י]. אחדותו של ה' היא פשוטה ומוחלטת, ללא כל שותף שיוכל למנוע ממנו את רצונו, וללא כל מרכיב חיצוני שיכול לגרום לו לשנות את דעתו [תקות אנוש]. מתוך כך עולה טענתו הקשה של איוב: אף על פי שגלוי וידוע לפני ה' שדרכו של איוב ישרה, ה' נותר בדעתו ואינו מסיר ממנו את הייסורים. ה' עושה כרצונו, בין אם הדבר נראה לנו כמשפט צדק ובין אם לאו [מצודת דוד].
מנקודת מבט הגותית עמוקה יותר, הפסוק מעורר את שאלת הידיעה והבחירה. יש המפרשים שאיוב טוען כי ידיעתו הקדומה של ה' היא חלק מאחדותו המוחלטת. מכיוון שה' ידע מראש שאיוב יהיה צדיק, לא הייתה לאיוב בחירה חופשית אמיתית לנהוג אחרת, שהרי שינוי במעשיו היה מחייב שינוי בידיעתו של ה' – דבר הסותר את אחדותו. לפיכך, איוב תוהה מדוע הוא נענש או מצפה לשכר, אם ממילא היה מוכרח במעשיו על ידי הידיעה האלוהית [מלבי"ם].
רובד נוסף בפירוש הפסוק נוגע לאופן שבו ה' מנהיג את עולמו. כאשר ה' גוזר דין, הוא פועל יחד עם בית דינו של מעלה. איוב מבין שאין טעם לצפות שבית הדין ילמד עליו זכות, משום שה' ובית דינו הם מהות אחת בלתי נפרדת. באותו אופן, מידת הדין ומידת הרחמים מאוחדות אצלו לחלוטין, ולכן לא ניתן לערער על מידת הדין באמצעות פנייה למידת הרחמים [אלשיך].
לצד ההסברים השכלתניים, יש הרואים במילים אלו סודות נשגבים. איוב מתגלה כאן כחכם ומקובל היודע את סוד האלוהות והייחוד [רמב"ן], עד כדי כך שיש מי שנמנע מלפרש את תוספת האות בי"ת במילה בְאֶחָד, בשל הסוד הגדול הטמון בה [אבן עזרא]. מנגד, במישור הדרשני, הפסוק משמש גם כתזכורת לכך שהשראת השכינה תלויה באחדות העם, וה' שורה בישראל רק כאשר הם מלוכדים באחדות אחת [חומת אנך].