היחס ההיסטורי והרוחני בין ה' לישראל מקבל משנה תוקף דרך ההשוואה הניגודית לגורלו של עשו. הבחירה ביעקב ודחייתו של עשו משמשות עדות מוחלטת לאהבתו הנצחית של ה' לעמו.
ההכרזה וְאֶת עֵשָׂו שָׂנֵאתִי נובעת ממעשיו הרעים של עשו וממעשי זרעו אחריו, ובמיוחד עקב שמחתם לאיד בעת חורבנה וגלותה של ישראל [רד"ק]. ביטוי מעשי לשנאה זו ניתן לראות בכך שה' דחק את עשו מארץ כנען אל הר שעיר, בניגוד למנהג העולם שבו הבכור הוא זה שזוכה למנה היפה והמובחרת [רש"י]. מעבר לכך, הדבר מצביע על מהות הקשר עם ישראל: אילו אהבת ה' הייתה מבוססת רק על זכות האבות, היה עליו לאהוב גם את עשו. מכאן שאהבת ה' לישראל נובעת ממעשיהם ומעצמותם, ואילו אצל עשו, מעשיו הרעים ביטלו את זכות אבותיו והפכו את היחס כלפיו לאיבה ושנאה [מצודת דוד, מלבי"ם].
כהוכחה ניצחת ליחס זה, ה' מציג את חורבן אדום: וָאָשִׂים אֶת הָרָיו שְׁמָמָה וְאֶת נַחֲלָתוֹ. נחלתו של עשו היא ארץ אדום, הלא היא הר שעיר [רד"ק, ביאור שטיינזלץ], והריה נחותים ואינם דומים במעלתם להרי ישראל [רש"י]. רוב הפרשנים מסכימים כי ההבדל המהותי בין העמים ניכר בתוצאות הגלות: על אף ששני העמים הוגלו מארצם על ידי נבוכדנצר והארצות חרבו, עם ישראל שב לנחלתו ועתיד להיבנות מחדש בימות המשיח, בעוד שארצו של עשו תישאר שוממה לנצח ולעולם לא תיושב מחדש כראוי.
במקום יישוב אדם, ארץ אדום תהפוך למדור לְתַנּוֹת מִדְבָּר. באשר למשמעות המילה לְתַנּוֹת, קיימות שתי גישות עיקריות בקרב המפרשים: הגישה האחת מסבירה כי מדובר במעון לחיות בר כמו תנים ובנות יענה השוכנים במדבר [רש"י, רד"ק, ביאור שטיינזלץ], כאשר המילה מציינת למעשה את צורת הנקבה של המין "תנים" [אבן עזרא]. הגישה השנייה מפרשת כי מדובר במין של נחש מדברי [מצודת ציון, מלבי"ם].