התורה קובעת קשר עמוק בין מגע עם המוות לבין טומאה רוחנית, ומדגישה את ההשלכות החמורות של כניסה למרחב מקודש ללא השלמת תהליך טהרה מדויק.
בהגדרת מקור הטומאה, בְּמֵת בְּנֶפֶשׁ הָאָדָם, רוב הפרשנים מסבירים כי התוספת "בנפש האדם" נועדה להוציא מכלל זה נבלת בהמה, שאינה דורשת טהרה באמצעות הזאת מי אפר פרה. לחלופין, המילה "בנפש" מתייחסת לשיעור של "רביעית דם" (כרבע הלוג) שיצא מן המת, שכן הדם הוא מקום משכנה של הנפש, והנוגע בו נטמא באותה חומרה כאילו נגע בגופה עצמה [רש"י, הכתב והקבלה, תורה תמימה]. המילים אֲשֶׁר יָמוּת מלמדות שהטומאה חלה רק לאחר המוות בפועל, ומוציאות מכלל זה אדם גוסס, שכל עוד לא מת נחשב כחי לכל דבר ואינו מטמא [מלבי"ם, צפנת פענח, רלב"ג]. עם זאת, הטומאה חלה גם על עובר שמת במעי אמו [תורה תמימה]. מנקודת מבט רעיונית, המגע במת אינו רק אקט פיזי, אלא מפגש עם סופיותו של האדם. הטומאה מייצגת את כניעתו של האדם החי לגורל המוות הבלתי נמנע, ואת הרוח המרחפת על המת בטרם ישוב לעפרו [רש"ר הירש, העמק דבר].
באשר לפעולת הטומאה, וְלֹא יִתְחַטָּא אֶת מִשְׁכַּן ה' טִמֵּא, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק אינו מתאר טומאה הפוגעת במשכן מרחוק, אלא עוסק באדם שנטמא ונכנס בפועל אל חצר המשכן (העזרה). האזהרה כאן מחמירה במיוחד: אדם זה נחשב כמטמא את המשכן גם אם כבר טבל במקווה, כל עוד לא הזה עליו הכהן את מי החטאת ביום השלישי וביום השביעי [רש"י, רלב"ג, שפתי חכמים, ביאור יש"ר]. המושג טִמֵּא בהקשר זה אינו רק טומאה פיזית, אלא אקט של חילול וביזוי, שבו האדם נוהג במקום הקדוש מנהג חול [הכתב והקבלה]. יש המפרשים שהכוונה היא שהוא מטמא את הכלים והדברים הנמצאים בתוך המשכן [הטור הארוך]. הפרשנים שואלים מדוע כאן מוזכר מִשְׁכַּן ה', בעוד שבפסוק מאוחר יותר בפרשה מוזכר "מקדש ה'". התשובה היא ששניהם נחוצים: המשכן נמשח בשמן והיה זמני במדבר, בעוד המקדש נושא קדושת עולם. התורה מזכירה את שניהם כדי ללמד שאיסור הכניסה בטומאה ועונשו חלים על שניהם בשווה [תורה תמימה, מלבי"ם]. רובד נוסף מציע כי המשכן הארצי מכוון כנגד המקדש העליון (כנסת ישראל), ופגיעה בטהרת המשכן למטה מטמאת ופוגעת גם במקדש של מעלה [רבנו בחיי].
העונש על כניסה למשכן בטומאה הוא וְנִכְרְתָה הַנֶּפֶשׁ הַהִוא מִיִּשְׂרָאֵל. עונש זה חל רק על מי שנכנס למקום הקדוש במזיד [אדרת אליהו]. הכרת מתבטא בכך שנפשו של החוטא מופרדת ונעקרת מחיבורה לנשמות ישראל [אם למקרא], אך הוא כולל גם "מיתה בידי שמים", כלומר עונש גופני של מוות לפני גיל שישים [תורה תמימה, מלבי"ם]. השימוש במילה מִיִּשְׂרָאֵל משקף את התקופה שבה בני ישראל היו מרוכזים יחד כמחנה אחד במדבר [תורה תמימה].
הפסוק מסכם את סיבת העונש: כִּי מֵי נִדָּה לֹא זֹרַק עָלָיו. הפועל זֹרַק משמעותו הזיה [תורה תמימה], וההלכה דורשת שהמים יותזו בכוונה מדויקת עליו, ואם כוונו אליו ופגעו באחר – ההזיה פסולה [אדרת אליהו].
הקביעה הכפולה בסוף הפסוק, טָמֵא יִהְיֶה עוֹד טֻמְאָתוֹ בוֹ, באה להדגיש באורח מוחלט כי ללא הזאת מי האפר, האדם נותר בטומאתו המלאה והתמידית, גם אם המתין שבעה ימים וטבל במקווה [אבן עזרא, חזקוני, בכור שור]. יתרה מכך, הפרשנים לומדים מיתירות הלשון כאן על מצבי ביניים של טהרה: המילים טָמֵא יִהְיֶה באות לרבות "טבול יום" (אדם שטבל אך עדיין ממתין לשקיעת השמש כדי להיטהר לחלוטין), והמילים עוֹד טֻמְאָתוֹ בוֹ באות לרבות "מחוסר כפרה" (אדם שטבל והשמש שקעה, אך טרם הביא את הקורבן הנדרש להשלמת טהרתו). גם אנשים במצבי ביניים אלו, אם ייכנסו למקדש, חייבים בעונש כרת [תורה תמימה, הכתב והקבלה, מלבי"ם, אדרת אליהו].