לאחר תהליך התשובה של אנשי נינוה, תגובתו של הנביא מפתיעה. במקום לשמוח על הצלחת שליחותו והצלתם של רבבות בני אדם, הוא שוקע בצער עמוק ובכעס.
המילה וַיֵּרַע נגזרת מהשורש י.ר.ע, מלשון רעה [מצודת ציון, רד"ק]. משמעותה היא שהיה ליונה רע וקשה מאוד מכך שה' חזר בו מגזירת החורבן [אבן עזרא, מצודת דוד], ועל כך שנבואת הפורענות שמסר לא התממשה [ביאור שטיינזלץ]. המילים וַיִּחַר לוֹ מבטאות כעס רב [ביאור שטיינזלץ] וצער פנימי עמוק [מצודת דוד]. את עצם הידיעה על ביטול הגזירה עוד בטרם חלפו ארבעים ימי האזהרה, קיבל יונה מאת ה' בנבואה [רד"ק, מצודת דוד].
חלק מהפרשנים מבינים את הביטוי וַיֵּרַע אֶל־יוֹנָה רָעָה גְדוֹלָה כתיאור של פגיעה פיזית ממשית. העצבון והצער היו כה כבדים, עד שיונה נפל למשכב, חלה במחלה קשה וביקש את מותו [מלבי"ם, אברבנאל].
מדוע הגיב יונה בעוצמה כזו להצלת העיר? המקורות מציגים שני אפיקי חשיבה המשלבים כאב אישי וחרדה לאומית.
במישור האישי, יונה חשש שהגויים יראו בו נביא שקר משום שאזהרתו לא התקיימה [רש"י]. תחושה זו התעצמה משום שיונה סבר שתשובתם של הגויים אינה עוקרת את החטא מן השורש אלא רק דוחה את הפורענות לזמן מה. בעיניו, לא היה כדאי לספוג בושה וכלימה של נביא שקר רק עבור הצלה זמנית של העיר שנידונה ממילא לאבדון [חומת אנך].
אולם, הגישה המרכזית והעמוקה יותר בקרב הפרשנים נוגעת לדאגתו של יונה לעם ישראל. יונה כעס לנוכח ההשוואה הכואבת בין נינוה לישראל: בעוד אנשי נינוה חזרו בתשובה, עם ישראל המשיך בדרכו הרעה [רד"ק]. מעבר לכך, יונה הבחין שאנשי נינוה אמנם תיקנו את התנהגותם החברתית איש לרעהו, אך המשיכו להחזיק בעבודה זרה. העובדה שה' סלח להם למרות זאת, הובילה את יונה למסקנה קשה: ה' שומר על אנשי נינוה ונושא להם פנים כדי שבעתיד ישמשו כ"שבט אפו" – כלי משחית שבאמצעותו יעניש ה' את ישראל. חרונו וצערו נבעו מההבנה המייסרת שהוא עצמו היה הגורם שהציל את האומה שעתידה להחריב את מולדתו ולהכות בעמו [מלבי"ם, אברבנאל].