תפילתו של דוד מבטאת משאלה עמוקה להגדרת מקומו וגורלו, תוך שהוא מציג שתי דרכי קיום מנוגדות: רדיפת החומר והרגע, לעומת חיי הנצח והרוח.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים [רד"ק, אבן עזרא, מלבי"ם] היא שדוד מבקש להינצל מאנשים חומריים ורשעים. לפי פירוש זה, מִמְתִים יָדְךָ מתאר אנשים המשמשים ככלי או כמכה של ה׳ בעולם. הם מוגדרים כאנשים מֵחֶלֶד, כלומר אנשי העולם הזמני והחולף, שכל חפצם ושאיפותיהם מסתכמים בזמן הזה בלבד. חֶלְקָם בַּחַיִּים מציין שאין להם כל ציפייה או חלק בעולם הבא, אלא רק בחיים הנוכחיים. ה׳ מעניק להם שפע חומרי, והמילים וּצְפוּנְךָ תְּמַלֵּא בִטְנָם משמעותן שהם זוכים ליהנות מכל האוצרות הצפונים בעולם הזה. הם יִשְׂבְּעוּ בָנִים, כלומר זוכים להמשכיות פיזית, ואת שארית העושר והרכוש שלהם, יִתְרָם, הם מורישים לְעוֹלְלֵיהֶם, שהם ילדיהם הקטנים. המלבי"ם מוסיף כי מדובר באנשים שעסוקים אך ורק ביישובו הפיזי של העולם, הם מכלים את כל זכויותיהם באכילה ובהנאות הגוף, ואינם מותירים מאומה לנצחיות נפשם.
מנגד, שורת פרשנים אחרת [רש"י, מצודת דוד, אלשיך, ביאור שטיינזלץ] קוראת את הפסוק כמשאלה של דוד להימנות דווקא עם הצדיקים. לפי קו מחשבה זה, דוד מבקש להיות מִמְתִים יָדְךָ, מאותם אנשים המושגחים תחת ידו של ה׳ וזוכים למות מיתה טבעית בנשיקה. המילה מֵחֶלֶד מתפרשת כאן מלשון אריכות ימים, זקנה ושיבה טובה. במקרה זה, חֶלְקָם בַּחַיִּים מתייחס לחיי הנצח של העולם הבא, והמילה וּצְפוּנְךָ מסמלת את השפע הרוחני העצום והגנוז שה׳ שומר לצדיקים. צדיקים אלו זוכים לבנים הגונים, ואת יתרת זכויותיהם ופירות מעשיהם הם מותירים לדורות הבאים. האלשיך מרחיב ומתאר צדיקים אלו ככלי שרת בידי ה׳ לפרנסת העולם כולו. הם נהנים רק ממעט מפירות מעשיהם בעולם הזה, בעוד הקרן העיקרית נשמרת להם ולבניהם לעתיד לבוא. בהקשר זה מובא גם הפירוש המדרשי [תורה תמימה, אלשיך] הרואה בביטוי מִמְתִים יָדְךָ רמז להרוגי מלכות כדוגמת רבי עקיבא, שמסרו את נפשם על קידוש השם וזכו לחלקם בחיים הנצחיים.
זווית נוספת וייחודית [מאירי] מפרשת את הפסוק במישור הלאומי. לפי גישה זו, הפסוק רומז לשבט יהודה ולשושלת המלוכה. מִמְתִים יָדְךָ מתייחס לאנשים שה׳ הגביה והצליח את דרכם מאז ומעולם, משחר ההיסטוריה, שזהו פירוש המילה מֵחֶלֶד. ה׳ ממלא את לבם בטובו, ואת היִתְרָם שלהם, כלומר את שלטונם ומלכותם, הם מנחילים בביטחה לזרעם אחריהם.