מזמור זה נאמר על רקע רדיפת שאול המלך אחר דוד, והוא מכוון בעיקר כלפי יועציו, שריו ושופטיו של שאול, ובראשם אבנר בן נר. אנשים אלו שפטו את דוד כמורד במלכות, ובכך העניקו הצדקה חוקית ומוסרית לשאול לרדוף אחריו כדי להורגו. ללא תמיכתם והסתתם, שאול לא היה ממשיך במרדפו [רד"ק, מאירי]. רקע ספציפי למזמור קשור לאירוע שבו דוד כרת את כנף מעילו של שאול. בעלי הלשון הרע במחנה שאול הסיתו אותו להמשיך ברדיפה, וטענו בזלזול שדוד לא באמת חס על חיי שאול, אלא שהמעיל נקרע בטעות בקוצים [אלשיך, מלבי"ם].
הכותרת אל-תשחת מתפרשת בכמה אופנים. יש הרואים בה תפילה של דוד לה' שלא יאפשר לשאול ואנשיו להשחית ולהרוג אותו [חומת אנך]. מנגד, יש המפרשים כי הביטוי מתייחס לדוד עצמו, שהורה לאנשיו שלא להשחית את שאול כאשר כרת את כנף מעילו [אלשיך]. צירוף זה גם מקשר את המזמור לפרק הקודם, שכן שניהם עוסקים בהתמודדות מול אנשי כזב ומספרי לשון הרע [מלבי"ם].
גם המילה מכתם מוסברת במספר דרכים. הפירוש הפשוט הוא שמדובר במונח מוזיקלי המציין נעימות של שיר [רש"י]. עם זאת, פרשנים אחרים מוצאים בה משמעות רעיונית ואישית על אופיו של דוד: המילה מעידה על כך שדוד היה עניו ותמים (מך ותם), ובזכות תכונות אלו ניצל מגזרות רעות [חומת אנך]. בנוסף, היא מבטאת את העובדה שדוד הכין את לבו לה', וזכה לקבל ממנו מעין כתר של מלכות בזכות כך שנמנע מפגיעה בשאול, פעולה ששמרה על זכותו למלוך בעתיד לבוא [אלשיך].