רגע ההחמצה הכואב ביותר מתרחש כאשר ההתעוררות מגיעה מאוחר מדי, וההזדמנות למפגש חולפת. הפסוק מתאר מצב שבו הרעיה מתגברת לבסוף על המכשולים והרגלי הנוחות, קמה ופותחת את הדלת, אך מגלה כי וְדוֹדִי חָמַק עָבָר [ביאור שטיינזלץ].
הפרשנים חלוקים באשר למשמעות המדויקת של הסתלקות הדוד. יש המסבירים כי המילה חָמַק משמעותה סובב והפנה את גבו [מצודת ציון], או שהמתין מעט ואז חלף והלך לו [אבן עזרא]. גישה אחרת מפרשת שהדוד נסתר והתחבא, אולי מתוך בושה על בגידתה בו [רש"י], ואף התמלא בכעס וזעם על העיכוב [תורה תמימה, מלבי"ם]. תגובתה הפיזית והנפשית של הרעיה מתוארת במילים נַפְשִׁי יָצְאָה בְדַבְּרוֹ. צירוף זה מוסבר כביטוי לגעגועים עזים וכלות הנפש למשמע קולו שקרא לה קודם לכן [ביאור שטיינזלץ, רלב"ג]. מנגד, פרשנים אחרים סבורים כי הדוד דיבר אליה קשות לפני שהלך, והודיע לה שלא ישוב משום שסירבה לפתוח בתחילה, ודברים קשים אלו הם שגרמו לנפשה לצאת מרוב צער והלם [רש"י, מצודת דוד, מלבי"ם].
ברובד הסמל, הפסוק משקף את מאבקה של הנפש הפרטית. קול ה' קורא לאדם לגאולה ולהתעלות, אך כוחות הטבע, החומר והמסכים הגופניים מעכבים את השכל והנפש מלהיענות לקריאה מיד [ביאור שטיינזלץ, רלב"ג, מלבי"ם]. לעיתים האדם אכן פותח פתח של תשובה, אך כיוון שלא הסיר מעליו לחלוטין את הרגלי החטא הקודמים, ה' מתכסה ומסתתר ממנו, ותפילותיו בעת צרה נותרות ללא מענה [צרור המור].
במישור הלאומי וההיסטורי, הפסוק נדרש על תקופות שונות בתולדות עם ישראל שבהן נוצרה ציפייה להשראת השכינה, אך היא נכזבה. קבוצת פרשנים רואה כאן רמז למעמד הר סיני, שבו דיבורו של ה' היה כה עוצמתי עד שנַפְשִׁי יָצְאָה בְדַבְּרוֹ מבטאת חולשה, עייפות עצומה ומסירות נפש של העם לקבלת התורה, קשר עמוק שנותר חקוק בנפש גם כאשר העם חטא והתרחק לאחר מכן [תורה תמימה, צרור המור].
מנגד, יש המזהים בפסוק את ימי סוף תקופת בית ראשון: פָּתַחְתִּי רומז להתעוררות התשובה בימי המלך יאשיהו, אך ה' חָמַק עָבָר משום שלא שב מחרון אפו על חטאי מנשה. נַפְשִׁי יָצְאָה מתייחס לנבואת הזעם של חולדה הנביאה, והקריאות ללא מענה מתארות את צומות העם ותפילותיו של ירמיהו שלא התקבלו [ספורנו].
גישה מרכזית נוספת מייחסת את הפסוק לתקופת בית שני. בניין הבית מתואר כפתיחת הדלת (פָּתַחְתִּי), אולם השמחה נמהלה באכזבה עמוקה כאשר התברר כי השכינה לא שרתה בו במלואה כבבית הראשון, והנבואה ורוח הקודש הסתלקו מישראל (חָמַק עָבָר). העם חיפש נואשות אחר חזרת הנבואה וההתגלות האלוהית, אך נותר ללא מענה [מצודת דוד, עזרא בן שלמה, מלבי"ם].