כאב הפרידה והכמיהה העזה לקשר מגיעים לשיאם כאשר האהובה פונה אל הסובבים אותה ומחפשת נואשות מתווכים שיוכלו להעביר את עומק רגשותיה. הכאב הפיזי שחוותה מתגמד לעומת ייסורי הנפש והגעגוע. ברובד הפשט, לאחר המפגש הקשה עם השומרים והיעלמותו המאכזבת של אהובה, האשה פונה לחברותיה [ביאור שטיינזלץ, מצודת דוד]. היא מתחננת בפניהן ואומרת הִשְׁבַּעְתִּי אֶתְכֶם בְּנוֹת יְרוּשָׁלִָם, תוך שהיא מבקשת את עזרתן. היא אומרת להן כי אִם תִּמְצְאוּ אֶת דּוֹדִי, באשר תפגשו אותו, מַה תַּגִּידוּ לוֹ, כלומר את הדבר הזה עליכן למסור לו, שֶׁחוֹלַת אַהֲבָה אָנִי. כוונתה היא שמחלתה האמיתית אינה נובעת מהמכות והפצעים שהכו בה השומרים, אלא מתוך געגועים ותשוקה עזה לאהבתה אליו, רגש שאינה יכולה ואינה רוצה עוד להסתיר [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא לקרוא מילים אלו כמשל עמוק למערכת היחסים בין עם ישראל לאומות העולם בגלות [רש"י, צרור המור, אלשיך, ספורנו]. לפי גישה זו, בְּנוֹת יְרוּשָׁלִָם מייצגות את אומות העולם או את אלו המייסרים את ישראל בגלות. כנסת ישראל משביעה אותם שבעתיד לבוא, ביום הדין או בעת הגאולה, כאשר יחוו את גילוי ה' במושג אִם תִּמְצְאוּ אֶת דּוֹדִי, הם יהיו מוכרחים להעיד בפניו [רש"י, צרור המור, ספורנו]. על השאלה מַה תַּגִּידוּ לוֹ משיבים הפרשנים כי עליהם יהיה להעיד שעם ישראל קיבל את כל תלאות הגלות באהבה [מצודת דוד]. בניגוד לאומות אחרות שבועטות באלוהיהן בעת צרה, אהבתם של ישראל לה' רק הולכת ומתחזקת מתוך הייסורים [אלשיך]. ההכרזה שֶׁחוֹלַת אַהֲבָה אָנִי משמעותה שכל כאבם ודאגתם של ישראל אינם על הסבל הפיזי עצמו, אלא על הסתלקות כבוד ה' והריחוק מהשכינה [מצודת דוד, עזרא בן שלמה, אבן עזרא]. במקביל, הצהרה זו מעידה על כך שישראל ממש חלו וסבלו ייסורים קשים רק בשביל אהבת ה' וקיום תורתו, כפי שבא לידי ביטוי במסירות הנפש של דמויות כחנניה, מישאל ועזריה ודורו של מרדכי [רש"י, צרור המור, ספורנו]. ממש כשם שחולה מצפה כל העת לרפואה, כך ישראל בעוניים ובשפלותם לא מאבדים תקווה ומצפים תמיד לגאולה [תורה תמימה]. יתרה מכך, מחלת אהבה זו מעידה על תשובה טהורה שנעשית מאהבה, בניגוד למחלות רוחניות הנובעות מחטאים ופגמים אחרים, ולכן היא מתקבלת מיד [נחל אשכול].
לצד הפירוש הלאומי, יש המציעים קריאה פילוסופית ופנימית. לפי גישה זו, הפנייה אל בְּנוֹת יְרוּשָׁלִָם היא פנייה של הנפש אל כוחות הגוף. הנפש, המבינה כי לא תוכל להגיע להשגה אלוהית שלמה בעודה בחיים, משביעה את כוחות הגוף שבעת המוות, אז היא עתידה לפגוש את בוראה, הם יעידו על תשוקתה העזה והבלתי פוסקת להכניע את עצמה ולהפיק את רצון ה' [מלבי"ם, רלב"ג].