התעוררות פתאומית של אהבה וחיפוש נואש ברחובות החשוכים מובילים למפגש קשה וכואב. הנפש או האומה, היוצאת לשוטט באישון לילה מתוך תשוקה עזה, מתנגשת עם שומרי הסדר הנוקשים, וחווה פגיעה פיזית ורוחנית. מסגרות המציאות אינן מגלות סבלנות כלפי התנהגות שפורצת את הגבולות המקובלים.
ברובד הפשט, הפרשנים מסכימים כי הדמות המשוטטת לבדה בלילה נתפסת על ידי שומרי העיר כגנבת או כאישה שנוהגת בחוסר צניעות. מתוקף תפקידם לשמור על הסדר הציבורי, הם מענישים אותה באלימות ונוטלים ממנה את רכושה [ביאור שטיינזלץ, מצודת דוד, רש"י]. המילים הִכּוּנִי פְצָעוּנִי מתארות חבלה של ממש, מכה המוציאה דם שנעשתה על ידי כלי נשק [רש"י, מצודת ציון]. הפועל נָשְׂאוּ משמעותו לקחו או סילקו [מצודת ציון], ואילו המילה רְדִידִי זוכה לשני הסברים: יש המפרשים זאת כבגד או צעיף המכסה את הראש והגוף [אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ], ויש המזהים זאת כתכשיט עדין ודק [רש"י, מצודת ציון].
ברובד הסמלי וההיסטורי, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק מתאר את הצרות והרדיפות שחווה עם ישראל מידי אומות העולם לאורך הדורות. השומרים הם האומות המשמשות כשבט אפו של ה׳ כדי להעניש את ישראל, והן גוזלות את ממונם ומותירות אותם ריקים [מצודת דוד, צרור המור]. יש המזהים את השומרים ספציפית עם נבוכדנאצר וחיילותיו שבאו לנקום את נקמת ה׳, כאשר הסרת הרדיד מסמלת את חורבן בית המקדש. לפי תפיסה זו, שֹׁמְרֵי הַחֹמוֹת הם באופן טראגי דווקא מלאכי השרת ששמרו על ירושלים, אך כעת הם אלו שמציתים בה את האש [רש"י].
מנגד, פרשנים אחרים קושרים את הפסוק לתקופות היסטוריות שונות: יש הרואים בשומרים את מלכות יוון שגזרה גזירות על ישראל ומנעה מהם את קיום המצוות [אבן עזרא, עזרא בן שלמה], ויש המזהים אותם עם אויבי ישראל בתקופת שיבת ציון, אשר כתבו שטנה כדי למנוע את בניין המקדש ופרקו את בוני החומה מנשקם [תורה תמימה]. גישה נוספת רואה בפסוק תיאור של מצור כפול: השומרים בתוך העיר הם מנהיגי ישראל המושחתים הפוגעים בעם מבפנים, בעוד שומרי החומות הם האויבים הצרים מבחוץ [ספורנו].
פירוש היסטורי ייחודי מחזיר את הפסוק לימי חטא העגל: השומרים הם בני שבט לוי שהרגו את החוטאים, והרדיד שנלקח הוא הכתר הרוחני שניתן לישראל במעמד הר סיני, שעליו היה חקוק השם המפורש והגן עליהם מפני מלאך המוות [תורה תמימה, צרור המור].
ברובד פילוסופי ונפשי עמוק יותר, הפסוק מתאר את מאבקה של הנפש הפרטית המבקשת להתנתק מן הגוף כדי להשיג שפע נבואי וחיבור לשכל האלוהי. הַשֹּׁמְרִים הם החושים הפיזיים והכוחות המקיימים את חיי הגוף, אשר מונעים מן הנפש להשתחרר. ה"מכות" וה"פצעים" הם תאוות הגוף, ייסוריו ומחלותיו, המכריחים את הנפש להישאר כבולה למציאות החומרית. הסרת הרדיד מסמלת את אובדן ההשגה השכלית הטהורה והבלתי מוגבלת, ואת הפיכתה של הנפש למוגבלת ומצומצמת בתוך חומות החומר [רלב"ג, מלבי"ם].